新型海洋环肽类IL－5抑制剂的合成与结构优化

本项目以具有全新结构和明确作用靶点的海洋环肽thalassospiramide A/B为先导化合物，基于课题组前期完成的天然产物全合成及获得的初步构效关系，设计合成系列结构类似物：通过对天然产物进行剖裂、删减，确定其最小活性片段；引入其它活性肽中的特殊氨基酸对其进行结构优化；通过开环、电子等排、酰胺键逆转修饰及引入脯氨酸进行构象限制等对环肽部分进行修饰。对合成的化合物进行IL－5抑制活性测试，再借助NMR实验、构象模拟等对活性化合物做进一步的结构优化，以期获得高活性先导化合物。本项目的开展将拓展现有抗哮喘药物的研究范围，并为海洋活性肽的开发提供科学依据和技术支撑。

来源于海洋微生物的两个环酯肽类化合物对白介素-5（IL－5）显示了较好的抑制活性，且在高浓度下对正常细胞无明显毒性。这两个化合物在结构上迥异于已知的IL－5抑制剂，且作用靶点明确，具有深入开发的潜力。本项目以此为切入点，对其进行结构优化，确定活性药效团，考查其构效关系，并获得了有研究价值的活性化合物，为开发基于IL-5抑制剂的抗哮喘药物提供了有益的参考。另外，通过扩大活性筛选范围，发现部分化合物对天冬氨酸蛋白酶（如组织蛋白酶D、E及beta-分泌酶）有较好的抑制活性，值得更深入细致的研究。