低剂量sorafenib促进肝癌侵袭转移潜能的机制研究

肿瘤易对多种治疗产生抵抗和耐药，表现形式之一就是侵袭转移潜能的增强，针对肿瘤的这一生物学特点进行干预有望提高治疗效果。随着分子靶向药物在肿瘤治疗中的地位日渐提升，肿瘤对分子靶向药物的耐药问题也渐成研究热点。最近国际上报道了分子靶向药物sorafenib、sunitinib作为抗血管生成剂在一定条件下促进多种肿瘤的侵袭转移。我们在人肝癌裸鼠原位模型中，也发现sorafenib在较低剂量下促进肝癌侵袭转移潜能，表现为sorafenib促进肿瘤出现上皮间质转化、肝内播散灶增多、外周血肿瘤细胞数目增多；通过癌通路发现者PCR芯片筛选可能与sorafenib促侵袭性增强有关的分子，发现抑癌基因HTATIP2下调明显。本研究拟通过上调/下调HTATIP2，验证HTATIP2在sorafenib诱导肝癌侵袭转移潜能增强中的作用，并探索HTATIP2对上皮间质转化相关分子的调控机制。

肿瘤易对多种治疗产生抵抗和耐药，表现形式之一就是侵袭转移潜能的增强，针对肿瘤的这一生物学特点进行干预有望提高治疗效果。sorafenib是治疗晚期肝癌的唯一有效的全身药物，但国际上报道了分子靶向药物sorafenib、sunitinib 作为抗血管生成剂在一定条件下促进多种肿瘤的侵袭转移。我们在多个人肝癌裸鼠原位模型包括HCCLM3/HepG2/SMMC7721中，发现sorafenib 在较低剂量下促进肝癌侵袭转移潜能，表现为sorafenib 促进肿瘤出现上皮间质转化、肝内播散灶增多、外周血肿瘤细胞数目增多；通过癌通路发现者PCR 芯片筛选可能与sorafenib 促侵袭性增强有关的分子，发现抑癌基因HTATIP2下调明显。. 本研究通过慢病毒转染技术在肝癌细胞株HCCLM3/HepG2中上调/下调HTATIP2，通过观察体内模型中的肝肺转移情况，以及体外实验中的侵袭运动能力改变，证实了HTATIP2 在sorafenib 诱导肝癌侵袭转移潜能增强中的作用。通过对肝癌细胞中常见的几条信号转导通路进行分析，证实sorafenib通过下调STAT3介导HTATIP2下调和肝癌侵袭转移潜能的增强。通过在肝癌患者的组织标本进行HTATIP2的免疫组化分析，发现HTATIP2可以作为区分sorafenib疗效的分子标志物，从而具有临床转化的价值。. 我们进一步探索了可以联合sorafenib以克服其副作用的药物。aspirin作为一种非特异性COX-2抑制剂，具有多方面的作用，我们在体内动物实验中发现aspirin联合sorafenib后肝癌肝内播散明显减少，免疫组化研究发现肿瘤组织中的HTATIP2明显上调；在体外的细胞实验中同样验证了aspirin逆转sorafenib促侵袭的作用。进一步的机制研究发现aspirin通过下调COX-2上调HTATIP2。aspirin具有潜在的临床转化价值。. 该研究发现了sorafenib促进肝癌侵袭转移潜能的负面作用，深入探索并首次发现HTATIP2的关键作用，并发现了通过联合aspirin逆转此现象的干预措施。该研究共发表SCI论文两篇，包括Gastroenterology和Bioscience Trends。培养博士研究生1名，硕士研究生1名。