缩宫素对胃肠神经元再生及存活的影响及机制

In contrast to the highly protected central nervous system(CNS), the enteric neural system(ENS) is exposed and subject to injury. Replacement of enteric neurons would thus seem to be important. The enteric neural stem cells(ENSCs) have been reported to be present in the postnatal murine bowel. Oxytocin (OT) is known to be synthesized in the paraventricular nucleus of the hypothalamus and released from the pituitary. As a classical hormone, its physiological function is related to uterine contraction during parturition and milk ejection reflex. Recent studiesincluding ours indicate that oxytocin is also synthesized in the gut. Our preliminary data show that 1)OT promotes adult hippocampal neurogenesis;2) OT also promotes enteric neuron survival in vivo and/or neurogenesis in vitro. We propose that OT regulates enteric neurogenesis. This project will disclose a new mechanism of the intestinal enteric neurogenesis regulation and provide a new.target for the treatment of disorders of gastrointestinal motility caused by dysfunction of enteric neuronal development and/or survival.

胃肠道神经干细胞(Enteric neural stem cells，ENSCs) 数目的减少与老年慢性便秘、糖尿病胃轻瘫等有着密切联系，然而介导胃肠神经元新生的机制仍然不清楚。缩宫素（oxytocin，OT）是下丘脑合成释放的神经肽，调节分娩和泌乳。我们近几年研究证实，胃肠神经丛具有OT及其OTR信号系统，作为一种新的胃肠肽调节消化道的运动及感觉。预实验发现OT 可促进海马神经元的新生；促进放化疗损伤后的肠神经元的再生及体外培养肠神经丛神经元突起的生长。基于以上预实验结果我们推测消化道内源性OT可能作为一种新的神经营养因子调节胃肠神经元的再生功能，影响胃肠的运动功能。本课题将通过OTRcKO及Beta-arrestin1两种敲基因小鼠研究OT对胃肠神经丛神经元再生的影响及其相关机制，揭示一个全新的调节肠神经再生的机制，为老年人肠运动功能减退及糖尿病胃轻瘫的治疗提供新的靶点。

第一部分：缩宫素对消化器官肝脏的再生及抗老化作用及其机制。. 探究肝脏衰老的机制并促进肝细胞再生对改善老年肝脏质量，延缓肝脏相关的诸多疾病的进展具有十分重要的意义。缩宫素（Oxytocin, OXT）可促进细胞修复及多种干细胞的分化再生。本课题主要研究肝脏中缩宫素受体（Oxytocin receptor, OTR）的表达及在肝细胞再生和延缓肝细胞衰老中的作用及机制。首先肝细胞表达OTR，并在人和小鼠的肝组织OTR水平和血清中OXT水平也随年龄增加而明显降低。进一步发现OXT可以体外促进肝细胞及再生老龄小鼠的肝再生，缓解 CCl4 引起的急性肝损伤。值得注意的是通过体外和在体研究表明老龄小鼠肝组织自噬水平明显低于青年小鼠，而OXT明显提高老龄小鼠肝自噬水平，这与OXT改善老年肝再生的结果一致。该结果提示OXT可能通过诱导自噬来延缓肝细胞衰老，从而实现对老年供肝的肝移植后功能改善，为提高老年供肝质量提供理论和实践基础。.第二部分：缩宫素对癌恶性肿瘤增殖及迁移的影响. 研究表明压力及怀孕、哺乳期间会提高恶性黑色素瘤（简称恶黑）肺部转移风险，同时母乳喂养可降低母亲患卵巢癌的风险，其具体机制均尚不明确。OXT作为一种生长调节剂参与多种肿瘤的发生发展。本项目拟研究束缚应激对恶黑肺转移的影响及OXT在恶黑细胞及卵巢癌细胞增殖、迁移及侵袭等生物学行为的影响，阐明压力激素OXT在恶黑肺转移及卵巢癌侵袭转移中的作用及其相关分子机制以及筛选与其转移相关的分子标记物。我们发现慢性束缚应激通过提高血浆OXT水平，促进恶性黑色素瘤肺转移；OXT能促进恶性黑色素瘤的迁移、侵袭及血管生成，对黑色素瘤的增殖无明显影响；OXT通过与OXTR结合，激活β-arrestin 2-ERK1/2信号通路，促进恶性黑色素瘤的肺转移。相反OXT能够抑制人卵巢癌细胞SKOV3、A2780细胞的增殖、迁移和侵袭；OXT通过抑制MMP-2的表达进而抑制卵巢癌侵袭转移，通过抑制VEGF的产生抑制血管生成。结果提示OXT可能通过不同的信号途径发挥促瘤或移瘤作用，提示OXT用于干预肿瘤进展临床治疗时，需要根据不同的肿瘤类型选择性用药。