HMGB1诱导的自噬在变应性鼻炎鼻上皮细胞损伤及重塑中的作用及机制研究

Allergic rhinitis(AR) has affected the 400 millions people's life. Our previous research showed that the level of HMGB1 、Beclin1 and LC3-II was higher in the mucosa of AR patients, and the more autophagosome were detected by TEM. These results strongly suggest that HMGB1 and autophage play important roles in the pathogenesis of AR. On the basis of the previous research, the subject are to further investigate the correlation of HMGB1 induced autophage in AR, analyze the regulation of HMGB1 induced autophage to the injury and remodeling of nasal epithelial cells, and identify the therapeutic action of the RNA interference targeting to autophage gene on the AR model. The results of this study would explicit that the regulation of HMGB1 induced autophage to nasal epithelial cells plays a pivotal role in the pathogenesis of AR.This study would also provide a potentially important target to treat AR.

变应性鼻炎(AR)影响着全球4亿人的生活，目前仍无法根治，发病机制尚未完全明确。近来研究表明，高迁移率族蛋白-1（HMGB1）是重要的炎症因子，同时可以诱导细胞自噬。我们在前期预实验结果表明，自噬因子和HMGB1在AR鼻黏膜组织中表达升高。在细胞水平，在HMGB1刺激下，鼻上皮细胞中自噬重要标志物Beclin1表达升高。因此我们推测HMGB1可以诱导鼻上皮细胞自噬参与AR发病。本研究采取体外和体内、临床患者和动物实验等方式进行深入的探讨和论证。拟从观察AR患者鼻黏膜组织HMGB1、自噬分子与临床疾病严重度的关联性出发，通过体外实验以明确HMGB1诱导的自噬在鼻上皮细胞损伤与重塑中的作用以及相关信号通路；再经动物体内实验证实，通过抑制HMGB1诱导的自噬对AR小鼠具有治疗作用。研究结果可为揭示HMGB1和自噬在AR的发生发展中所起到的作用提供新的机制和依据，也为AR的诊治提供新的干预靶点。

变应性鼻炎(AR)影响着全球4亿人的生活，目前仍无法根治，发病机制尚未完全明确。本研究就变应性鼻炎的发病机制进行了探索。检测了 HMGB1 以及自噬因子 Beclin1 、 LC3-Ⅱ 在AR鼻黏膜组织中的表达及分布，并与临床症状严重程度具有相关性；建立了变应性鼻炎的鼻上皮细胞模型，并用不同浓度的尘螨变应原进行刺激，同对照组相比，其炎性因子显著上升。 HMGB1 刺激后，原代培养的鼻上皮细胞胞浆中 Beclin1 的表达增强。在进行临床病例分析时，本课题组同时取了AR患者的外周血，通过ELISA检测，发现存在Th17/Treg失衡和自噬激活，而黄岑苷可在体外恢复Th17/Treg细胞平衡并抑制自噬。体内实验表明，黄岑苷抑制OVA引起的过敏性鼻部症状和自噬途径的激活，与自噬抑制剂3-MA的作用相同，而雷帕霉素可以减弱黄芩苷的作用。另外在体内实验中，黄岑苷可以减少了鼻灌洗液中不同炎症细胞的浸润，防止了对鼻粘膜中上皮细胞的损害，并改善了鼻黏膜上皮层的增厚及重塑。通过黄芩苷治疗，能够调节AR小鼠外周血中Th17/Treg相关细胞因子表达的平衡。研究结果可为揭示HMGB1和自噬在AR的发生发展中所起到的作用提供新的机制和依据，也为AR的诊治提供新的干预靶点。