缩宫素诱导肠免疫耐受及其相关机制

In the intestine, dendritic cells(DCs) are pivotal in tolerance induction and direct the differentiation of T cells. Oxytocin (OT) is known to be synthesized in the paraventricular nucleus of the hypothalamus and released from the pituitary. As a classical hormone, its physiological function is related to uterine contraction during parturition and milk ejection reflex. Recent studies including ours indicate that oxytocin is also synthesized in the gut, which acts as a brake on intestinal motility, decreases mucosal activation of enteric neurons, and promotes enteric neuronal development and/or survival. Interestingly, our preliminary data show that 1)DCs express OTR;2) OT alleviates DSS-induced colitis and the rejection after intestine transplantation;3) OT regulates the cytokines release of LPS-stimulated mice monocyte-derived DCs and increase bacterial adherence. So we hypothesizes OT induces intestinal immune tolerance by regulating the PGE2 release from DCs. This project will disclose a new mechanism of the intestinal immune tolerance regulation and provide a new target for the treatment of the autoimmune disorder of the small intestine or the rejection after small bowel transplantation.

缩宫素（oxytocin，OT） 是下丘脑合成释放的神经肽，调节分娩和泌乳。我们近几年的系列研究证实，肠道自身具有内源性OT及其受体信号系统，作为一种新的胃肠肽调节消化道的功能。我们预实验发现肠树突状细胞（dendritic cells，DCs)表达OT受体。在肠道，DCs是产生免疫耐受的重要细胞，然而介导DCs 产生耐受的机制仍然不清楚。进一步研究发现OT 促进DCs与细菌的粘附，增加IL-10释放，而降低IL-12； 增加DCs PGE2释放；明显缓解DSS诱导的自身免疫性肠炎，抑制肠移植后排斥反应；阻断PGE2受体逆转OT对DSS诱导的自身免疫性肠炎的保护作用。因此我们推测OT诱导肠DCs产生免疫耐受。本课题将利用OTRfl/fl 和 CD11C-cre小鼠研究这一现象的细胞及分子机制，揭示一个全新的肠免疫耐受诱导机制，为治疗肠自身免疫性疾病或干预肠移植患者移植排斥反应提供新的靶点。

免疫紊乱在炎症性肠病（inflammatory bowel disease,IBD),包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis,UC) 和克隆恩病 (Crohn's disease,CD)。已经发现缩宫素（Oxytocin ，OT) 治疗可以缓解实验性肠炎的发展，但是目前的细胞分子机制不清楚。我们通过研究发现在DSS诱导的实验性结肠炎小鼠及溃疡性结肠炎患者OT及其受体OTR水平明显异常。 肠粘膜固有免疫细胞树突状细胞表达OTR，树突细胞敲除OTR后（OTRΔDC) 加重了DSS诱导的急慢性肠炎的发展. 相反尾静脉注射OT孵育的树突状细胞大大缓解了肠炎的发展。机制上, OT 已知了固有层树突细胞的成熟，炎症介质的释放，促进了吞噬及黏附，其信号机制可能与 Ca2+/PI3K-AKT/mTOR 的激活有关。而且，共培养实验发现OTR 缺乏的树突状细胞促进了Th17细胞的分化，相反OT处理的树突状细胞抑制了 Th17 细胞分化，在体实验也证实了这一点。 我们的研究为临床治疗溃疡性结肠炎的治疗提供了新的手段。