长期摄入酒精后胰腺脂肪代谢紊乱及机制研究

随着人们生活方式的改变，长期饮酒者日益增多。长期摄入酒精后，只有少数酗酒者会发展为慢性胰腺炎。而大部分酗酒者的健康值得我们关注。已有研究表明，长期摄入酒精致胰腺脂肪浸润。基于此，本项目将以大鼠胰腺为研究对象，通过分析胰腺组织学变化及各类脂肪成分变化寻找长期酒精摄入致胰腺脂肪沉积的证据，试图从胰腺脂肪代谢过程中所涉及的重要中间产物、酶及胰腺中脂肪因子变化的角度解释单纯酒精长期作用引起脂肪代谢紊乱的原因，并通过分析肝脏、系统脂肪代谢状态及体内脂肪因子的变化探索胰腺脂肪代谢紊乱与肝脏、系统脂肪代谢的关系。由此积累的理论知识或提出的新观念将有可能为处理慢性酒精性胰腺疾病提供正确的思路。

尽管已有研究表明，长期摄入酒精导致胰腺脂肪变性。但这些研究仅停留于组织学改变及部分脂质的变化。且大多数学者仅把胰腺脂肪变性作为急性胰腺炎的早期病变，未把其作为一种独立的疾病给予足够的重视。因此，目前尚无人关注酒精性脂肪胰发生的机制。基于上述知识和思考，本项目将以大鼠胰腺为研究对象，发现长期摄入酒精导致胰腺脂肪沉积及胰腺外分泌功能减退。长期饮酒不仅通过上调胰腺二酰甘油酰基转移酶2 (DGAT2)表达增加TG合成；还可通过直接上调胰腺固醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP1)、增加脂肪酸合成酶（FAS）表达，下调过氧化物增殖体激活受体λ协同刺激因子（PGC-1α），使胰腺脂肪酸、TG合成增加、脂肪酸氧化减弱。不仅如此，我们还发现，酒精性脂肪胰不是孤立的，而是酒精诱导的系统脂肪代谢紊乱的局部表现。长期饮酒通过上调肝脏、小肠DGAT1及DGAT2等，同时激活肝脏SREBP-1c-FAS、SREBP-2-HMG-CoA R（固醇调节元件结合蛋白2---3羟甲基戊二酰辅酶A还原酶）通路，下调肝脏PGC-1α 表达，增加小肠TG的合成、吸收，同时增加肝脏游离脂肪酸（FFA）、TG、胆固醇合成，减少脂肪酸氧化，导致血清TG及FFA水平显著升高。长期摄入酒精后，胰腺、全身脂质代谢紊乱主要与脂联素信号通路受抑有关。甜菜碱主要通过恢复胰腺脂联素信号通路及直接保护腺泡细胞抑制因酒精诱导的胰腺SREBP-1c过度活化，发挥抗胰腺脂肪变性的作用；并可通过下调肝脏DGAT1、DGAT2，抑制SREBP-1c-FAS、SREBP-2-HMG-CoA R通路，上调肝脏PGC-1α 表达，及恢复脂联素信号通路缓解单纯酒精性脂肪肝。本项目将增进对酒精性脂肪胰及其与全身脂代谢紊乱的关系的认识，提出的新观念将有可能为治疗酒精性脂肪胰，改善酒精导致的全身脂代谢紊乱提供正确的思路。