组蛋白去甲基化酶KDM5B在巨噬细胞极化和闭塞性细支气管炎发生中的调控机制研究

Obliterative bronchiolitis (OB) is the leading cause of morbidity and death after lung transplantation. It has been reported that macrophage plays a crucial role in OB development. While the relationships between macrophage and OB development are poorly understood. Our project use effector cell types of macrophage-M1 and M2 macrophages as experiment material, and screened epigentics regulation factor-histone demethylase. We find histone demethylase KDM5B expressing levels obviously different in M1 and M2 macrophage. And the expressing levels changes of KDM5B ahead of M1 and M2 marker genes. Base on these findings, we will further comfirm the relationship between KDM5B and M1 amd M2 polarization, and investigate the regulation mechanism. Through establishing KDM5B knock-out mice, we will observe the relationship between KDM5B and OB development, and further explain the molecular mechanism of OB development. These original research not only show a significant theoretical importance, but also show a pivotal function in directing OB clinical diagnosis and treatment.

闭塞性细支气管炎是影响肺移植后发病率和致死率高的主要原因。目前有研究表明巨噬细胞在OB发生中起重要的作用，但关于巨噬细胞与OB发生的关系还知之甚少。本项目利用巨噬细胞的效应细胞形式M1和M2巨噬细胞，筛选表观遗传学的调控因子组蛋白去甲基化酶。发现组蛋白去甲基化酶KDM5B在M1和M2巨噬细胞表达呈现明显差异。并且KDM5B表达改变出现在M1和M2巨噬细胞标记基因改变前。因此本项目将基于这些基础，进一步证实KDM5B与M1和M2巨噬细胞极化的关系，并探讨其调控机制。并利用建立KDM5B的基因敲除小鼠，观察该基因与OB发生的关系，从而进一步阐述OB发生的分子机制。这些原创性工作不仅具有重要的理论意义，对临床OB的诊断和治疗有关键的指导作用。

闭塞性细支气管炎是一种由肺移植引起的严重的免疫应答是影响移植后发病率和致死率高的主要原因。巨噬细胞在肺移植免疫中维持肺平衡状态和病原体抵抗过程中起到重要作用，并释放出一系列的生长因子介导OB发生过程中纤维增生。而巨噬细胞依据对不同刺激的反应，能极化成不同亚型的巨噬细胞，即M1和M2巨噬细胞。本项目通过比较野生型和KDM5B基因敲除型小鼠的巨噬细胞M1和M2的极化，发现KDM5B的缺失明显促进巨噬细胞M1的极化而对巨噬细胞M2的极化没有明显影响。但KDM5B并不直接结合在巨噬细胞M1的标记基因IL-1b、IL-6和IL-12b的启动子上。而是通过抑制STAT3的磷酸化水平来抑制巨噬细胞M1标记基因的表达，从而影响巨噬细胞M1的极化。这些原创性工作不仅为巨噬细胞的表观遗传学研究提供了新的理论基础，也为巨噬细胞在闭塞性细支气管炎发生过程中的分子机制提供了新的线索。