GPR84在自身免疫病中的功能研究及小分子配体的发现

Multiple sclerosis (MS) is an inflammatory disease that is characterized by immune-mediated demyelination and degeneration of the central nervous system (CNS). Experimental autoimmune encephalomyelitis( EAE) is the classical animal model of MS. G protein-coupled receptors (GPCRs) mediate most of our physiological responses to hormones, neurotransmitters and environmental stimulants. They are considered as the most successful therapeutic targets for a broad spectrum of diseases. Our project aimed to find out a new GPCR targeting MS.In this study, we discovered that fatty acid receptor GPR84 was upregulated in the peripheral lymphoid tissues of EAE mice. We would like to identify GPR84 ligands via high throughput screening and constructed GPR84 knock out mouse through TALEN. Further study will focus on the role of GPR84 in the pathogenesis of EAE with this small molecule inhibitor and explore the possibility that GPR84 can be used as a new drug target for autoimmune diseases.

多发性硬化症（MS）是一种发生在中枢神经系统的自身免疫性炎症致脱髓鞘疾病，实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）是研究多发性硬化症的经典动物模型。G蛋白偶联受体（GPCR）是细胞膜上最大的受体家族之一，目前最重要的药物作用靶点，本课题旨在发现治疗多发性硬化症的GPCR新靶标。本课题建立小鼠EAE模型，通过定量RT-PCR发现了在EAE发病过程中表达发生明显变化的受体GPR84。我们获得了GPR84特异性配体和敲除小鼠，拟通过GPR84的特异性配体及GPR84敲除的小鼠，观察改变GPR84信号是否会对EAE病情产生影响，进而研究GPR84的功能及作用机制。同时对GPR84的特异性配体进行结构改造，分析其是否可用于自身免疫疾病的治疗，为新型抗自身免疫疾病药物的开发奠定基础。

自身免疫性疾病（autoimmune disease）是一类机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害的疾病，如多发性硬化症，类风湿性关节炎及炎症性肠病（包括克罗恩病和溃疡性肠炎）等。G蛋白偶联受体（GPCR）是细胞膜上最大的受体家族之一，目前最重要的药物作用靶点，本课题旨在发现治疗自身免疫病的GPCR新靶标。G蛋白偶联受体84（GPR84）是中链脂肪酸（C9-C14）受体，可能在自身免疫疾病如多发性硬化症中发挥着重要作用，而且与脂肪酸代谢有着密切联系。本课题建立小鼠EAE模型，通过定量RT-PCR发现了在EAE发病过程中表达发生明显变化的受体GPR84。我们获得了GPR84特异性配体和敲除小鼠，拟通过GPR84的特异性配体及GPR84敲除的小鼠，观察改变GPR84信号是否会对EAE病情产生影响，进而研究GPR84的功能及作用机制。但是在EAE小鼠模型，我们未发现GPR84敲除小鼠与野生小鼠相比有临床症状的改变，之后我们建立了小鼠结肠炎模型，发现GPR84特异性在溃疡性结肠炎中具有重要作用，而对克罗恩病没有明显影响，因此利用该靶点作为个性化治疗溃疡性结肠炎的依据； 同时，通过对靶向GPR84的拮抗剂进行详细的构效关系研究，发现了活性高、特异性好、成药性佳的候选化合物XYF604c，为新型抗自身免疫病药物的开发奠定基础。