不同表型2型糖尿病个体11-βHSD1表达和活性的时空特征及相关因素的研究

11-βHSD是调节局部组织糖皮质激素浓度的关键酶，近年发现，11-βHSD1表达和活性改变与2型糖尿病的发生密切相关，因此，阻断11-βHSD1的作用被认为是治疗2型糖尿病（尤其是合并多种代谢异常）最有前景的手段之一。本研究通过选取不同表型2型糖尿病患者和动物模型，分别从疾病发展的不同阶段和同一阶段不同器官组织两个角度，观察2型糖尿病个体11-βHSD1表达和活性的时间和空间特征，并探讨其与炎症和脂肪因子水平、胰岛素分泌和抵抗指数、以及H6PDH（11-βHSD1的重要辅因子）、PPARα和γ表达水平的相关性，尝试阐述11-βHSD1在糖尿病发生发展中可能的作用轨迹和相关因素，最后，在动物水平研究PPARα和γ激动剂对肝脏和脂肪组织11-βHSD1表达和活性的影响。通过本研究，旨在为选择性11-βHSD1抑制治疗的时机选择、人群选择、组织靶向选择等进一步提供参考依据

11-βHSD是调节局部组织糖皮质激素浓度的关键酶，近年发现，11-βHSD1表达和活性改变与2型糖尿病的发生密切相关，因此，阻断11-βHSD1的作用被认为是治疗2型糖尿病（尤其是合并多种代谢异常）最有前景的手段之一。我们在国家自然基金的资助下，自06年开始研究糖皮质激素以及HPA轴活性与2型糖尿病的关系。先前的研究发现肥胖、肥胖伴糖尿病患者HPA轴活性增加，负反馈调节受损。在本课题中，我们通过动物实验发现：肥胖及肥胖伴糖尿病皮质酮分泌的正常节律消失，对地塞米松的负反馈作用减弱，大鼠垂体11β-HSD1，GR表达较正常对照显著下调。垂体活性糖皮质激素浓度的减少和GR表达的下降，部分解释了HPA轴负反馈受损的分子机制。进一步用11β-HSD1抑制剂阻断其作用后，肥胖SD大鼠的胰岛素敏感增加，PPAR-α、PPAR-γ、GLUT2和GcK表达显著增加, 表明抑制11β-HSD1酶可以改善糖脂代谢。.　　在对多囊卵巢综合症患者11β-HSD1的研究发现，PCOS患者皮下脂肪11β-HSD1表达显著低于BMI匹配的正常对照人群。而且3β-HSD1、3β-HSD2、17β-HSD5表达上调，P450arom表达下降，同时伴有脂肪因子分泌的改变和巨噬细胞（CD11c）侵润的增加。提示PCOS患者脂肪倾向于生成活性皮质醇和雄激素， 且局部炎症也较对照明显。用DHEA结合高脂诱导的PCOS模型大鼠中，也得到了相同的结果。表明PCOS患者存在显著的脂肪功能紊乱，通过影响胰岛素敏感性和性激素水平，参与PCOS病理生理过程的发生发展。现有的结果在一定程度上为PCOS的防治提供了新的视角。