环境内分泌干扰物AGEs在多囊卵巢综合征发病机制中的研究

In recent years, with the improvement of living conditions and changes of diet structure, advanced glycosylation end products(AGEs) intake has been increased significantly. Polycystic ovary syndrome(PCOS) is one of the major causes of infertility in the reproductive-aged women. Most of the patients with PCOS have metabolic abnormalities such as diabetes and cardiovascular disease.Studies have found that AGE-RAGE system is closely related to insulin resistance and hyperandrogenemia, which are two core pathophysiological processes in PCOS. In our previous study, it has been found the AGEs levels in the PCOS patients were higher than that of controls. However, the role of AGE-RAGE system in the pathyphysiology of PCOS are still unclear. Therefore, the aim of this study is to investigate: 1)the effects of environmental factors such as diet structure on the levels of AGEs and RAGE in the plasma and follicular fluid; 2) the potential molecular mechanism of AGE- RAGE system dysfunction in insulin resistance and PCOS, 3) the potential pathways to decrease the level of AGEs, and efficient blockers of the AGE-RAGE system. The outcome of this study will provide the new perspective approach for the prevention and treatment of PCOS.

近年，随着生活水平的提高、饮食结构的改变等，高级糖化物终末产物(AGEs)摄入较前显著增加。与之相伴的是：女性肥胖和多囊卵巢综合征（PCOS）的发病率逐年升高。PCOS是造成育龄妇女不孕不育最主要的病因之一，还显著增加糖尿病和冠心病等疾病的发病风险。研究发现AGEs-RAGE系统与胰岛素抵抗（IR）和女性高雄激素血症(HA)密切相关，而IR和HA正是PCOS的两大核心病理生理改变。 我们发现PCOS患者血AGE水平显著高于对照，而AGEs-RAGE系统在PCOS发病中的作用及其机制仍未阐明。我们拟在本课题中通过：横断面调查、动物和细胞学实验，系统的研究：1)环境因素（如饮食结构）对血和卵泡液中AGEs、RAGE水平的影响；2）AGEs-RAGE系统异常导致IR和PCOS发病的分子机制；3）探索减少AGEs水平的可能途径和AGE-RAGE系统的有效阻断剂，为PCOS的防治提供新的视角和途径。

近年，随着生活水平的提高、饮食结构的改变等，高级糖化物终末产物(AGEs)摄入较前显著增加。与之相伴的是：女性肥胖和多囊卵巢综合征（PCOS）的发病率逐年升高。PCOS是造成育龄妇女不孕不育最主要的病因之一。研究发现AGEs-RAGE系统与胰岛素抵抗（IR）和女性高雄激素血症(HA)密切相关，而IR和HA正是PCOS的两大核心病理生理改变。通过研究，我们发现，随着BMI及腰围的增加，AGEs的水平逐渐升高，而随着BMI、腰围、HOMA-IR、FAI的增加，sRAGE的水平逐渐降低，相关性分析显示AGEs与BMI呈正相关，sRAGE与BMI、腰围、HOMA-IR、FAI呈负相关；ROC曲线分析，sRAGE为704.097时，预测胰岛素抵抗的敏感性为77.4%，提示 sRAGE与PCOS的2大核心病理生理改变（胰岛素抵抗和高雄）均密切相关，有可能是改善PCOS患者肥胖、胰岛素抵抗及高雄激素血症的作用靶点。进一步获取行IVF的PCOS和非PCOS患者的卵泡液，测定sRAGE，发现PCOS组明显低于非PCOS的患者，且sRAGE与临床妊娠率和活产率均呈正相关。与对照组相比，PCOS患者血清chemerin浓度更高，而不管肥胖与否，血清chemerin浓度越高的PCOS患者，其卵巢体积过剩的风险越高。此外，PCOS患者卵泡液chemerin浓度显著高于对照组，进一步相关性分析显示chemerin与BMI、卵巢体积、窦卵泡数和卵泡液睾酮显著相关，提示睾酮与chemerin之间存在相互调节关系。另外，chemerin及其受体在人原代颗粒细胞中的表达的研究发现chemerin及其受体（CMKLR-1、GPR1和CCRL2），PCOS患者表达显著高于对照，用睾酮刺激颗粒细胞后发现睾酮可以增加chemerin及其3个受体的表达，提示睾酮可能经chemerin信号通路诱发卵巢多囊和体积增加。分析初诊的不同表型多囊卵巢综合征(PCOS)患者血清脂质谱的变化，结果提示PCOS患者存在磷脂、游离脂肪酸及多不饱和脂肪酸代谢的异常，胰岛素可能参与促进PUFAs的代谢，雄激素可能在其中发挥抑制作用。而AGE/sRAGE与chemerin和脂质谱变化间未见显著相关性。