多样性导向和生物性导向合成的活性二苯并七元内酯环类化合物结构优化及功能研究

The compounds libraries based on models from nature – small biologically active molecules that had developed through evolution many years and which were used by plants, microorganisms and animals, e.g. for defense purposes or as messenger substances between cells and organs. They provide researchers with a starting point and structure for the design and synthesis of substances which later can be used as models for drug development or to investigate biological problems. Diversity Oriented Synthesis--DOS and Biology Oriented Synthesis--BIOS were developed the new synthesis methods and strategies to be employed for the synthesis of small biologically active molecules. Under the guidance of DOS and BIOS, the project is planned to design and synthesize novel drug lead compounds against tumor and diabetes on the basis of structure optimization of Psoromic Acid in reverse and forward chemical genetics approaches through targeted PTP1B and RabGGTase: (1) The novel and ingenious strategies—DOS and BIOS were applied and verified; (2) The library of nature-like – small biologically active molecules on different positions of dibenzo seven membered lactone compounds would be designed and synthesized, and the more detailed structure-activity relationship of these compounds would be analyzed and summarized; (3) The mechanism and mode of these compounds would be confirmed with PTP1B and RabGGTase receptor kinase and downstream signal transduction pathway; (4) Compounds with most potent effect in vitro would be selected for inhibitory and used as probes for the study of biological phenomena.

分子库源于天然产物—进化了很多年的具有生物活性的小分子,被植物、微生物和动物等用作抵御或是细胞和器官信使物质。他们给研究者的药物发展模型提供结构设计和合成的启迪，或指导研究生物学问题。多样性导向合成--DOS和生物学定向合成—BIOS是最新发展的合成生物活性分子的方法和策略。在DOS和BIOS的指导下，该项目设计并合成优化基于Psoromic Acid核心结构，通过有针对性的抑制PTP1B和RabGGTase活性的抗肿瘤和糖尿病的新型药物先导化合物：（1）新颖而设计独特的的合成策略—DOS和BIOS被应用和验证；（2）设计、合成不同位置取代的二苯环并七元内酯环类化合物，并总结此类化合物较为明确的构效关系；（3）确认此类化合物与PTP1B和RabGGTase受体激酶及下游信号转导通路的分子作用机制与模式；（4）选择体外综合评价最高的化合物抑制剂为探针用于研究生物现象。

生理活性化合物、天然产物和药物分子通常结构比较复杂，而复杂分子的合成需要多步骤反应与操作。DOS设计的优点One-pot reaction，减少后处理和分离、纯化步骤, 提高合成效率。BIOS更是最近几年提出的生物活性和分子库相关联的筛选先导化合物方法，其中更有揉合功能大分子和基因工程、组合生物合成和天然产物组合化学修饰等新兴研究领域。BIOS是指导综合设计和考虑到生物相关性作为设计思想的化合物库合成的重要前提。本课题主要依托天然产物Psoromic acid 及其同系物具有非常好的生物活性如PTP1B和GabGGTase抑制剂。通过对该分子库的生物筛选，发现该分子库的部分化合物具有较好的PTP1B抑制剂活性。按照BIOS设计原理，考虑充分利用该分子库现有的苯环或吡啶环邻位的羟基和酯基，运用化学修饰，Ulm反应为关键反应，得到类似天然活性产物Psoromic Acid的二苯环并七元内酯环的主体结构。合成出的分子库将被筛选各个不同的生物活性，其中表现出较好生物活性的化合物通过研究其具体的构效关系，反馈并改进和完善该化合物库的合成，使之成为较好的先导化合物，通过活性有机小分子与蛋白质的相互作用，则可能成为揭示蛋白质功能的捷径，对以后研究蛋白质螯合和化合物合成具有指导作用，相关研究还在进一步研究探索中，期间发现的有意义的化学反应结果也都陆续发表期刊。利用了蛋白质和天然产物之间的进化关系的BIOS是联系有机化学和生物学的纽带，应用BIOS为方法和策略指导合成具有生物活性的分子库，以此作为探针研究生物现象。基于天然产物的具有良好的生物活性的类天然产物和衍生物或基于其基本母环结构的分子库，都是为了研究化合物与蛋白的具体结合和作用位点，以此研究生物特性并指导更好的化学合成。