硫酸脱氢表雄酮对脂肪功能的影响及其在多囊卵巢综合征发病中的作用

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a common gynecological endocrine disease of adolescent and childbearing age women. In addition to reproductive dysfunctions, the disease is accompanied by various metabolic disorders. Premature adrenarche (PA) and adipose tissue dysfunction are believed to play important roles in the development of PCOS, yet the potential mechanisms remain to be clarified. The aims of the current study include: 1) to evaluate the expression levels and activities of the steroidogenic enzymes in adipose tissue of PCOS patients with different DHEAS levels, and to assess how the changes of these enzymes affect adipose tissue functions and insulin sensitivity; 2) to assess the effects of DHEAS on adipogenesis, adipocytokine secretion, and adipose tissue steroid hormone metabolism and inflammation; whether or not these DHEAS effects are tissue specific will also be addressed; 3) to test the hypothesis that DHEAS contributes to the initiation and development of PCOS by adversely altering adipose tissue local steroid metabolism which leads to adipocyte dysfunction and insulin resistance. With a comprehensive approach composed of in vitro cell culturing, animal work and PCOS subjects, the current study will explore the involvement of PA in adipose tissue dysfunction that is implicated in pathogenesis of PCOS.

多囊卵巢综合征（PCOS）是青春期和育龄女性中较为常见的一种妇科内分泌疾病，除影响生殖外，多伴有代谢紊乱。目前认为肾上腺皮质功能初现亢进（PA）导致DHEAS分泌过早/过多和脂肪功能异常在PCOS发生发展中有重要作用，但具体的机制仍未阐明。本研究拟通过：1）评价不同DHEAS水平PCOS患者的脂肪类固醇代谢酶的表达和活性，及这种改变与脂肪功能、胰岛素抵抗的关系；2）DHEAS对脂肪分化、分泌、类固醇激素代谢及炎症的影响，及这些影响是否存在组织特异性；3）DHEAS是否通过调节脂肪局部类固醇代谢酶的表达和活性，改变局部性激素和活性皮质醇的浓度，导致脂肪功能紊乱和胰岛素抵抗，进而促使PCOS的发生和发展。通过临床病例、动物实验和体外细胞培养等方法探讨PA对脂肪功能的影响及其在PCOS发病中的作用,为进一步理解PCOS的发生发展提供理论依据。

多囊卵巢综合征(PCOS)是青春期和育龄女性中较为常见的一种妇科内分泌疾 病，除影响生殖外，多伴有代谢紊乱。研究认为肾上腺皮质功能初现亢进(PA)导致 硫酸脱氢表雄酮（DHEAS ）分泌过早/过多和脂肪功能异常在 PCOS 发生发展中有重要作用，但具体的机制仍未阐明。为进一步探讨DHEAS在PCOS发病中的作用，分别从临床、动物实验和细胞学研究设计了本课题。研究中我们发现：1）在我院18-45岁的护士中（n=721），发现PCOS患病率为11.1%，高于我们平均患病率5.6%。通过本研究，获得了宝贵的PCOS流调的经验，有助于将来更大规模的调查研究。2）在分析对照和PCOS患者DHEAS的水平时，发现匹配BMI后，PCOS组的DHEAS浓度显著高于正常对照组，还发现DHEAS与HOMA-β相关，提示DHEAS可能参与β细胞功能与胰岛素分泌的调节，以此为线索，形成了新的研究课题并有所新的发现。在对雄激素的研究中发现游离睾酮指素（FAI）最高组的DHEAS浓度显著高于其它3组，提示肾上腺源性的雄激素对FAI也有贡献。3）对PCOS患者皮下脂肪皮质醇代谢酶的检测，发现PCOS患者11HSDB1表达显著上调，会导致皮下脂肪组织生成活性的皮质醇增加，进而影响脂肪的功能。在行IVF的患者中，我们发现PCOS患者血清和卵泡液中的脂肪因子（高分子量脂联素）显著低于非PCOS患者，相关性分析发现，卵泡液脂联素水平与卵泡发育成反比。表明脂肪分泌功能的变化参与卵泡的发育调节。4）对不同表型的PCOS患者以及相应的对照进行脂质组学的筛查，发现。PCOS患者存在：磷脂谱的异常，磷脂酰胆碱（PC）升高而溶血磷脂酰胆碱（LPC）下降；长链饱和脂肪酸增加；胰岛素促进多不饱和脂肪酸的代谢，而雄激素则起抑制作用，尤其是花生四烯酸代谢，生成的前列腺素在炎症调节和生殖中起重要的调节作用。这一临床现在进一步在肥胖大鼠和肥胖的PCOS大鼠模型中得到了验证。这一全新的发现促使我们再次审视雄激素在PCOS患者炎症调节中的角色及其在生殖中的意义，有助于丰富PCOS的发病机制和探索新的干预方法。5）体外细胞学的研究发现，无论在3T3-L1脂肪细胞株和小鼠原代SVF细胞，DHEAS刺激组成熟脂肪细胞数减少，脂肪分化率低，G3PDH活性下降，脂肪细胞分化的关键酶显著下调，表明DHEAS抑制脂肪分化。