GAPDH对细胞自噬的调控作用及机制

自噬是真核细胞中依赖溶酶体的降解和再循环系统，虽然近年来人们对自噬在发育和肿瘤等多种生理和病理过程中的重要作用有了很大认识，但自噬的发生和调控机制尚待进一步研究和明确。前期研究中我们发现，诱导细胞自噬发生时，定位胞质中的传统糖酵解酶GAPDH移位核内并为自噬体的形成和自噬性蛋白降解所必需。本项目拟在前期结果基础上，进一步研究自噬相关性GAPDH入核这一现象，确定其对自噬的调控作用，明确 GAPDH为新的自噬相关蛋白和信号分子；鉴定GAPDH在细胞核内的靶蛋白，并研究其相互作用和调控自噬的信号通路；研究自噬性GAPDH核移位的途径，初步明确其机制。本研究结果，将发现GAPDH的新功能，对自噬的发生和调控机制研究提出创新性见解。

自噬体形成调控是细胞自噬研究的重要内容。与长寿和衰老等密切相关的组蛋白脱乙酰化酶Sirt1，通过使LC3等主要自噬相关蛋白脱乙酰化，在饥饿诱导的自噬体形成中发挥关键作用。然而，细胞饥饿时Sirt1被迅速激活进而启动自噬的分子机制一直未能解决。我们首次发现，在葡萄糖缺乏时，细胞内激活的能量感受器分子AMPK激酶能磷酸化定位于胞质的经典糖酵解酶GAPDH，使得GAPDH移位细胞核。在核内，GAPDH直接作用于Sirt1，造成Sirt1与其抑制蛋白DBC1的分离而得到激活，并继而启动细胞自噬。我们的研究阐明了一条Sirt1不依赖于其辅酶浓度而被迅速激活的新的途径，揭示了GAPDH作为一个传统糖酵解酶，在细胞自噬调控中的重要功能。. 项目严格按计划实施并顺利完成，基于研究结果以项目负责人刘伟所在实验室为第一单位，项目负责人刘伟为通信作者，标注有该基金资助，在国际著名期刊Cell的子刊Molecular Cell杂志发表论文2篇；在本领域权威杂志Autophagy发表论文2篇，在Journal of Cell Science杂志发表论文2篇， 在Cell Death and Disease杂志发表论文1篇。