白藜芦醇协同胰岛素样生长因子I保护缺氧缺血性脑损伤机制的研究

缺氧缺血是造成新生儿严重脑损伤的主要原因之一，其死亡率和致残率居高不下。胰岛素样生长因子I（IGF-1）具有营养保护神经细胞作用，但是缺氧缺血后的氧化应激反应使神经细胞丧失对IGF-1的反应从而走向调亡。如何对抗氧化应激，恢复IGF-I对神经细胞的保护作用成为防治缺氧缺血性脑损伤的关键。白藜芦醇（resveratrol）除了具有强大的抗氧化作用外，尚能够作用于多种细胞内靶蛋白和信号通路。本研究拟通过建立新生大鼠动物及原代培养皮层神经元细胞缺氧缺血模型，采用SiRNA，Western-blot，Real-time PCR，流式细胞和激光共聚焦等技术探讨神经细胞发生IGF-I抵抗的分子机制，以及resveratrol如何消除这一抵抗，恢复IGF-I的神经保护作用。为早期有效治疗缺氧缺血性脑病奠定理论基础，最终改善其预后。

缺氧缺血是造成新生儿严重脑损伤的主要原因之一，其死亡率和致残率居高不下。胰岛素样生长因子I（IGF-1）具有营养保护神经细胞作用，但是缺氧缺血后的氧化应激反应使神经细胞丧失对IGF-1的反应从而走向调亡。如何对抗氧化应激，恢复IGF-1对神经细胞的保护作用成为防治缺氧缺血性脑损伤的关键。本研究建立了新生SD大鼠及其皮层神经元细胞缺氧缺血模型，以空气暴露为对照，通过研究P53从HDAC和TBP通路对IGFIR mRNA转录和蛋白表达的影响，采用动物行为学和分子生物学方法，探讨白藜芦醇和IGF-I协同应用对缺氧缺血性脑损伤的保护作用机制，得出如下结论：1.缺氧缺血发生后，氧化应激反应诱导了皮层神经元细胞产生IGF-I抵抗。2.氧化应激诱导细胞IGFIR的表达下调，是发生IGF-I抵抗的主要机制。3.氧化应激激活P53，活化的P53与TBP和HDAC蛋白之间的相互作用最终抑制了IGFIR的基因转录。4.缺氧缺血后，白藜芦醇能从受体表达途径消除IGF-I抵抗的发生，可协同IGF-I发挥最佳神经保护作用。本项目内容的如期顺利完成，是对IGF-I神经保护作用的理论创新，为新生儿缺氧缺血性脑病的治疗开辟了一条崭新途径。