深部脑白质损害导致血管性认知功能障碍的神经环路研究

White matter lesion (WML) in deep brain tissues is very common clinically and induces the damage of neurovascular units in white matter which is attributable to communication disturbance among axons, oligodendrocytes and micro-vessels. WML is an important factor of vascular cognitive impairment (VCI) and is associated with injuries of prefrontal cortex-cortex circuits and long fibers circuits which should be evidenced by functional MRI. ATP gated ion channel P2X7 receptor is involved in neurotransmitter release and glial activation, and plays an important role in the process of communication between neuroglias and neurons. Based on our previous studies, we tried to selectively down-regulate expression of P2X7 receptors on oligodendrocytes through cre/loxp system investigate the relationship among cellular elements in neurovascular units of white matter and the possible neural circuits in white matter lesion-induced VCI.

脑白质缺血导致的“白质神经血管单元”受损可归结为神经元轴突、少突胶质、微血管之间的相互作用及通讯障碍，是血管性认知功能障碍(VCI)的重要因素，可能涉及到前额叶-皮质下环路和长联系纤维等神经环路受损，使得信息传递发生障碍。P2X7受体参与神经递质释放、胶质细胞活化，在神经胶质-神经元以及胶质网络内信号传递过程中发挥关键的调节作用。我们发现，小胶质细胞特异的电压门控质子通道Hv1与NADPH氧化酶的耦合可直接导致神经元凋亡；深部白质的多发性小梗塞可以引起进行性髓鞘损害，引起显著的认知功能损害。在此工作基础上，本项目以临床常见的脑白质损害为切入点，以超高场强DTI-DKI显微核磁为技术手段，以P2X7受体和Hv1为调控靶点，采用cre/loxp选择性敲除少突胶质细胞P2X7受体的表达，探讨脑缺血损害后深部白质神经血管组分间的信号传导与功能耦合，从整体上研究脑白质损害介导VCI 的可能神经环路。

缺血性脑白质病变发病率高，病理机制不明。脑白质缺血导致的“白质神经血管单元”受损可归结为神经元轴突、少突胶质、微血管之间的相互作用及通讯障碍，是血管性认知功能障碍(VCI)的重要因素。我们首先利用临床白质缺血病人，通过多模态影像学手段探讨了脑白质缺血所致认知功能障碍的结构和功能学机制，结果显示各结构学指标均和部分认知领域相关（主要是执行功能和处理速度），但均无法全面解释脑白质病患者各领域认知功能障碍的发生。全脑功能连接分析的结果提示，脑白质病患者无论伴或不伴认知功能障碍均出现了明显的功能连接异常。其中脑白质病伴认知功能障碍患者的功能连接以皮层-皮层下功能连接损害比例显著增高及扣带相关功能连接(主要为扣带内部的连接及扣带—丘脑的连接)的特异性损害为特征，并且绝大部分受损的功能连接均和脑白质病患者的各认知领域高度相关。然后利用小胶质细胞Hv1基因敲除小鼠，建立了BCAS白质缺血模型，探讨了Hv1敲除对小胶质活化、炎性反应及髓鞘损伤与修复的影响。发现Hv1敲除减轻了小胶质细胞活化、自由基释放及炎性反应，促进了少突胶质细胞前体细胞增殖分化，促进了髓鞘修复再生，同时减轻了白质损伤造成的认知功能损害。以上结果提示小胶质细胞在缺血性白质损伤中起重要作用，Hv1为潜在的白质缺血治疗靶点。