RBPJ功能缺失对皮肤鳞癌肿瘤干细胞特性的影响及其机制研究

Cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC) is one of the most common skin cancers and presents a serious threat to general population. Based on the phenomenon that lost the function of RBPJ leads to the malignant proliferation and invasion of cSCC, we hypothesize that RBPJ regulates the stemness of cSCC cancer stem cells. Using classical research methods of cancer stem cells combining with the transcriptome sequencing assay, we plan to investigate the function of RBPJ in cSCC cancer stem cells as well as identify the acting factors during this process. Meanwhile, RBPJ and its effectors will be tested as the potential biomarkers and drug targets of malignant cSCC. These studies will shed light on the working mechanisms of RBPJ in the process of tumor progression, metastasis and recurrence of cSCC as well as provide new therapeutic strategies for cSCC.

皮肤鳞状细胞癌（简称皮肤鳞癌）是一种常见的皮肤癌症，严重威胁人们的身体健康。本项目针对RBPJ功能缺失导致皮肤鳞癌恶性增殖和侵袭的问题，提出RBPJ调控皮肤鳞癌肿瘤干细胞特性的假说，拟用肿瘤干细胞特性验证方法结合转录组测序分析技术，对RBPJ的调控机制及其效应因子进行研究，探索RBPJ在肿瘤干细胞中的功能及该基因和其效应因子作为恶性皮肤鳞癌的生物标记物及药物靶标的可能性，预期的成果将可能对阐明RBPJ在皮肤鳞癌恶性进展、转移和复发中的调控机制，探索治疗皮肤鳞癌的新方法提供理论基础。

皮肤鳞状细胞癌(简称皮肤鳞癌)是一种常见的皮肤癌症，在我国的发病率高，对人们的身体健康造成了严重威胁。但是，皮肤鳞癌的细胞起源和发生机制尚不清楚，这直接影响了皮肤鳞癌的早期诊断和治疗。而皮肤鳞癌临床治疗的方法进展缓慢，亟需寻找新的治疗靶点进行针对性的治疗。因此，本项目使用最近开发的，在空间上和时间上特异性表达Braf V600E突变基因的小鼠皮肤鳞癌肿瘤模型，探索Braf基因突变导致的皮肤鳞癌起源细胞的类型和特征。同时使用发育和分子生物学手段检测Braf基因及相关的MAPK信号通路在皮肤鳞癌发生过程中的作用。使用此动物模型，基于RBPJ功能缺失导致小鼠皮肤鳞癌恶性增殖和侵袭的现象，进一步开展了RBPJ对皮肤鳞癌调控机制的研究。结果表明，Braf V600E突变诱导的皮肤鳞癌起源于表皮祖细胞，角质细胞分化和Wnt通路的激活与肿瘤的发生、发展密切相关，而cAMP、NF-kappa B、IL-17和JAK-STAT等信号通路在肿瘤消退过程中发挥重要作用。RBPJ功能缺失导致皮肤鳞癌细胞干性能力的增强，影响细胞的胞外基质组织、表皮发育、角质化、皮肤发育、表皮细胞分化等多种生物学过程和Notch、基底细胞癌相关通路的关键基因表达。其调控通路和靶标基因可作为恶性皮肤鳞癌的生物标记物和药物靶点。因此，本研究揭示了Braf V600E突变介导的皮肤鳞癌的细胞起源和相关的分子机制，阐明了RBPJ在皮肤鳞癌恶性生物学行为中的调控机制，为皮肤鳞癌的早期诊断和新的治疗方法的开发提供理论证据。