exendin-4介导β-catenin对缺血性脑梗塞tPA溶栓导致HT的作用及机制研究

tPA is the only thrombolytic drug approved by the U.S. FDA for the treatment of ischemic stroke, but it can induce hemorrhagic transformation (HT) and increase the risk of death in patients, however its molecular mechanism of HT is yet unclear. It is generally believed that the destruction of BBB structure and the increase of permeability is the key factor of HT. Study reports, glucagon-like peptide 1 receptor agonist exendin-4 can increase β-catenin protein expression in liver tissue. Our previous study found that: up-regulation of β-catenin protein can protect the integrity of BBB and significantly reduce the risk of HT; exendin-4 significantly increased the expression of β-catenin after HT induced by tPA thrombolysis in ischemic stroke. Thus, could exendin-4 reduce the damage of BBB and therefore decrease the risk of tPA-induced HT by increasing the expression of β-catenin? What's the specific molecular mechanism? In order to clarify these problems, the vivo and vitro tPA thrombolysis model of the ischemic stroke will be used to investigate the effects and the mechanisms of exendin-4 on HT, which will provide a new idea for the prevention and treatment of HT after tPA thrombolysis in ischemic stroke.

tPA是目前唯一被美国FDA批准用于治疗缺血性脑梗塞的溶栓药物,但它可诱发出血性转化（HT）增加患者死亡风险，而其导致HT的分子机制尚不清楚。普遍认为，BBB结构破坏及通透性增加是HT发生的关键因素。研究报道，胰高血糖素样肽1受体激动剂exendin-4可增加肝脏组织β-catenin蛋白表达。我们前期研究发现：上调β-catenin蛋白表达可保护BBB完整性并明显降低HT风险；exendin-4明显增加缺血性脑梗塞tPA溶栓导致HT后β-catenin的表达。那么，exendin-4能否介导β-catenin防治缺血性脑梗塞tPA溶栓所致HT？其分子机制又是如何？为弄清这些问题，本研究拟通过建立体内外缺血性脑梗塞tPA溶栓模型，探讨exendin-4介导β-catenin对缺血性脑梗塞tPA溶栓导致HT的作用及分子机制，旨在为临床HT的防治提供新的思路。

目前，tPA仍是被美国FDA批准唯一用于治疗缺血性脑梗塞的溶栓药物，但其可诱发出血性转化（HT）增加患者死亡风险，探讨HT的具体分子机制及防治靶点是目前国内外研究的热点和难点。我们前期研究发现：上调β-catenin蛋白表达可保护BBB完整性并明显降低HT风险；而Exendin-4明显增加缺血性脑梗塞tPA溶栓导致HT后β-catenin的表达。那么，Exendin-4能否介导β-catenin防治缺血性脑梗塞tPA溶栓所致HT？. 因此，我们基于体内外疾病模型从分子生物学、组织细胞学、及动物水平等多方面探讨了胰高血糖素样肽1受体激动剂Exendin-4对缺血性脑梗塞tPA溶栓导致HT的作用及分子机制。我们研究发现，Exendin-4可明显减轻缺血性脑梗塞tPA溶栓后脑组织水肿、神经功能损伤、脑梗塞面积及HT，同时对血脑屏障主要组分脑微血管内皮细胞的凋亡具有保护作用，这些作用可能与激活Wnt/β-catenin信号通路有关。通过该研究，揭示了Exendin-4在缺血性脑梗塞tPA溶栓导致HT的过程中，通过上调靶蛋白β-catenin 表达，活化Wnt/β-catenin 信号通路，保护BBB的结构和功能，最终对缺血性脑梗塞tPA溶栓所致的HT起到保护作用。. 我们的研究揭示了Exendin-4在tPA加剧缺血性脑梗塞BBB损害导致HT中具备显著保护作用，为临床防治HT提供了新的潜在药物选择。同时，与该作用核心相关的β-catenin蛋白亦为临床与基础研究提供了新的研究靶点，为后续研究奠定良好的前期理论和实验基础，具备较高的应用研究价值和临床转化医学前景。