铁沉积在皮质下血管性认知功能障碍白质损伤中的作用

White matter lesions are one of the important imaging features of subcortical vascular cognitive impairment (SVCI). The mechanism involved in the early stage of white matter injury in SVCI still remains unclear. Chronic hypoperfusion is the main cause of white matter injury in SVCI. Several studies indicated that oxidative stress mediated by iron deposition plays a key role in the process of white matter injury during chronic ischemia. Therefore, it is speculated that iron deposition may play an important role in white matter injury in SVCI. The hypothesis has been supported by our pre-experiments, and the applicant has identified abnormal iron deposition in deep gray matter nuclei of SVCI using quantitative susceptibility mapping (QSM). On this basis, this study hopes to validate the above hypothesis through QSM and diffusion kurtosis imaging (DKI) technology combined with image data analysis. The applicant hopes to explore whether there is a relationship between the pattern of iron deposition in SVCI and the white matter injury, so as to clarify the mediating role of iron deposition in the mechanism of white matter injury in SVCI. The applicant also aims to explore whether the iron deposition at baseline can predict the severity of disease in the future through longitudinal studies. The findings of this study are hoped to provide an imaging marker for early identification and intervention of the disease.

白质病灶是皮质下血管性认知功能障碍（SVCI）重要的影像学表现之一，但目前SVCI白质损伤在早期阶段所涉及的具体机制仍不明确。研究发现慢性低灌注是SVCI脑部白质损伤的重要病因。有充分证据显示在慢性缺血过程中，铁沉积介导的氧化应激反应在白质损伤的过程中起关键作用，故推测铁沉积可能在SVCI白质损伤的过程中扮演重要角色。研究假设已得到预实验的支持，且申请人在已发表研究中利用磁敏感定量成像（QSM）已明确SVCI患者灰质核团存在异常铁沉积。基于以上，本项目希望通过QSM以及扩散峰度成像（DKI）技术并联合多种图像分析方法对上述假设加以验证，探讨SVCI脑铁沉积的模式以及与白质微结构损伤之间是否存在特定关联，从而明确铁沉积在SVCI白质损伤机制中的介导作用；并通过纵向研究，探索基线期铁沉积改变是否能预测SVCI今后疾病的严重程度，以期为疾病的早期识别及干预提供客观的影像学标志物。

脑小血管病（SVD）作为老年人的常见病、多发病，白质高信号灶（WMH）是其重要的影像学表现，但其在早期阶段所涉及的发生、发展机制仍不明确。有研究认为在慢性缺血过程中，铁沉积会介导氧化应激并发生神经炎症，从而导致白质进一步损伤。然而在SVD患者中，往往缺乏病理的验证。本项目采集无创、无辐射的MR序列（包括QSM、DTI、FLAIR及3D T1）以及认知评分，通过横向的组间比较以及纵向的随访研究，从而阐明铁沉积及神经炎症是否是介导SVD白质损伤的重要原因，以期为SVD的早期识别及干预提供客观的影像学标志物。分析技术包括基于自由水扩散磁共振成像，从而获得游离水（FW）的变化（代表神经炎症）以及经过FW校正后的DTI参数值（如：FAT，代表轴突损伤）。用QSM反应深部灰质核团铁沉积的定量变化；白质髓鞘为逆磁性物质，是脑白质中磁敏感信号的主要来源，因此通过QSM定量分析脑白质中髓鞘的变化。研究结果表明，SVD深部灰质核团存在铁沉积及神经炎症改变，其中神经炎症改变在疾病早期的1-2年内持续存在。其中丘脑亚区的神经炎症改变可能是SVD认知功能下降的影像标志物。而深部灰质核团的铁沉积则会随着时间继续进展。白质部分中，我们的结果支持了SVD是一类动态变化的慢性疾病。随着时间的改变，正常表观白质（NAWM）部分还是发生着进行性损伤，其损伤特点包括神经炎症、脱髓鞘、轴突损伤，但WMH的变化却相对静止。其中，右侧前额叶NAWM部分的轴突损伤与认知功能的下降密切相关。通过进一步分析，我们发现了深部灰质核团的铁沉积改变是介导SVD白质微结构进一步损伤的重要因素。其中，深部灰质核团的铁沉积可能是通过介导氧化应激使得NAWM发生神经炎症，从而导致随访期NAWM的脱髓鞘或轴突损伤，因此，神经炎症可能是铁沉积所导致的白质损伤过程中的重要环节。.综上，我们的研究明确了铁沉积及神经炎症是介导SVD白质损伤的重要因素，从而为临床延缓甚至逆转病程提供新的影像学指标，具有重要的公共卫生意义及社会效益。