转录因子Satb2在小鼠压后皮质发育中的作用与机制研究

The mammalian retrosplenial cortex (RSC) is located in the posterior cingulate gyrus and is named because it’s immediate behind the splenium of corpus callosum in primates. RSC has wide connections with many neocortical areas, thalamus and hippocampal formation, thus it’s regarded as a sensory integration center among these brain regions, playing essential roles in several important cognitive and emotional functions. RSC is also involved in some neurologic and psychiatric disorders (e.g. Alzheimer’s disease and schizophrenia) under pathological conditions. However, it’s almost unknown for the molecular mechanisms underlying development of such a critical brain region. Our group has been focusing on the functions of transcription factor Satb2 in the central nervous system for a long time. We found that the RSC of Satb2 conditional knockout mice undergoes severe developmental defect, with a transformation from RSC to subiculum. Therefore, we propose the following hypothesis: Satb2 regulates the formation of RSC by inhibiting it from transforming to subiculum. We plan to investigate this transformation of local cortical patterning in Satb2 knockout mice in detail, and the specific molecular mechanisms regulating the transformation using high-throughput sequencing method. This research will not only broaden our knowledge of Satb2 gene functions, but also fill in gaps in the molecular mechanisms underlying RSC development.

哺乳动物的压后皮质位于后扣带回，因在灵长类中紧接在胼胝体压部后侧而得名。它与新皮质、丘脑和海马有广泛的纤维联系，是这些脑区之间的信息整合中心，调控认知和情绪等多种重要生理功能。病理条件下，与多种神经精神疾病（如AD、精神分裂症）密切相关。目前对这一脑区发育的分子调控机制知之甚少。我们长期关注转录因子Satb2在中枢神经系统发育中的作用，通过对Satb2条件性基因敲除小鼠的初步分析发现，敲除小鼠压后皮质发育存在严重缺陷，转变为邻近海马下托的性质。我们据此提出以下假说：高表达在压后皮质的Satb2通过抑制其命运向下托转变，调控其形态发生。本项目拟详细分析和确认Satb2敲除小鼠的皮质局部区域模式形成改变的表型，并结合高通量测序等方法研究其具体分子机制。本项目的研究不仅能够拓宽对Satb2基因功能的认识，也可填补压后皮质发育分子调控机制的空白。

Satb2基因异常导致人Satb2相关综合征的出现，临床表现为发育迟缓、语言障碍、智力低下、社交行为异常等，同时大规模遗传分析显示Satb2为精神分裂症等神经精神疾病的易感基因之一。而大脑压后皮质与新皮质、丘脑和海马有广泛的纤维联系，是这些脑区之间的信息整合中心，调控认知和情绪等多种重要生理功能，与多种神经精神疾病密切相关。因此，探索Satb2基因在大脑发育，特别是压后皮质发育中的功能，对理解Satb2相关综合征的致病机理具有重要意义。我们由此建立了Satb2基因敲除小鼠模型，并发现Satb2在大脑压后皮质发育及小鼠行为中的关键作用及机制。我们发现，Satb2基因特异性表达在压后皮质中，但在邻近的海马下托并不表达；Satb2基因敲除后，压后皮质丢失原有特异性表达的基因，而开始表达海马下托的特异性基因；Satb2基因敲除后，压后皮质神经元的轴突投射异常；在一小群压后皮质神经元中敲除Satb2可以诱导出海马下托特异性基因的表达；Satb2直接结合在Nr4a2基因的MAR区域，以抑制Nr4a2的表达；Nr4a2和Ctip2共表达可以诱导出海马下托特异性基因；同时敲减Nr4a2和Ctip2可以部分阻止海马下托特异性基因的表达，因此Satb2可通过抑制转录因子Nr4a2和Ctip2的表达，从而控制压后皮质的区域形成。我们还发现，Satb2基因敲除小鼠的多种行为发生改变，包括前脉冲抑制异常、社交行为异常以及学习记忆水平下降，这些异常行为很好的模拟了Satb2相关综合征患者的表型，同时有望建立新的神经精神疾病的小鼠模型。综上，我们阐明了大脑压后皮质发育的分子调控机制，考虑到压后皮质在认知等方面的重要作用，我们的发现不但为进一步理解压后皮质的功能提供了可能，而且拓展了我们对Satb2基因功能的认识，为解析Satb2相关综合征可能的致病机理提供了线索。