转录因子Satb2在弓状核多巴胺神经元发育中的作用及其机制研究

Dopamine is an important neurotransmitter in the central nervous system. Dopaminergic neurons in mammalian brain are divided into 9 clusters (A8-A16). Most researches about the development of dopaminergic neurons are focused on the midbrain region (A8-A10), whereas little attention is paid to the dopaminergic neurons in the arcuate nucleus of hypothalamus (A12). Previously we found that transcription factor Satb2 is continuously and highly expressed in arcuate dopaminergic neurons, and the development of these neurons as well as some physiological behaviors of mouse become abnormal when Satb2 is knocked out from the neural progenitors. Based on these data, we suggest that Satb2 might be an essential transcription factor for development of arcuate dopaminergic neurons. Therefore, we plan to investigate the role of Satb2 in the development of arcuate dopaminergic neurons, associated molecular mechanisms, and effects on animal behaviors in detail, using multiple Satb2 conditional knockout mouse models. Our anticipated data will not only increase our knowledge about the function of Satb2 which is a very important gene in brain development, but also identify new genes regulating the development of arcuate dopaminergic neurons.

多巴胺是中枢神经系统一类重要的神经递质。哺乳动物脑内多巴胺神经元可分为9群（A8-A16），目前对其发育的研究多集中于中脑部分（A8-A10），而对下丘脑弓状核的多巴胺神经元（A12）的相关研究甚少。我们前期研究发现，转录因子Satb2在弓状核多巴胺神经元有持续性的高表达，在神经前体细胞阶段敲除Satb2，弓状核多巴胺神经元发育明显异常，小鼠生理行为也发生改变。综上，我们初步判断Satb2可能是弓状核多巴胺神经元发育必需的一个转录因子。因此，我们计划利用多种Satb2条件型基因敲除小鼠（Satb2nestin CKO和Satb2TH CKO）对该基因在弓状核多巴胺神经元发育中的作用、分子机制以及对小鼠整体行为的影响进行详细研究。我们的研究结果不仅可以丰富人们对Satb2功能的新认识，而且还可以鉴定出新的调控弓状核多巴胺神经元发育的基因，从而更加清楚的了解弓状核多巴胺神经元的发育和功能。

下丘脑弓状核的主要功能是控制摄食、能量平衡和激素分泌，这些作用是由表达特定神经肽和神经递质的神经元负责完成。表达神经肽Y和刺鼠相关肽的神经元能促进食欲，表达黑皮素原和可卡因-安非他明转录调节肽的神经元能抑制食欲，表达多巴胺的神经元参与抑制催乳素分泌和促进食欲等。这些神经元的正常发育是维持机体正常生理功能的前提，发育缺陷与多种疾病相关。我们发现转录因子Satb2在弓状核多巴胺神经元中具有高表达，而弓状核多巴胺能神经元根据胞体大小及所处位置分为背内侧和腹外侧两群，我们通过详细的研究发现Satb2在这两群多巴胺能神经元发育过程中发挥着不同作用。在背内侧群侧，Satb2控制起始分化过程；在腹外侧群，Satb2参与神经递质表型的维持。而弓状核中其他类型神经元的发育未受到明显的影响，显示Satb2专一控制弓状核多巴胺能神经元的发育过程。进一步实验发现，Satb2通过调控Dlx1的表达从而影响弓状核多巴胺能神经元的发育。Satb2敲除小鼠弓状核多巴胺能神经元发育缺陷，导致抑制催乳素分泌机制被解除，雌性敲除小鼠血清中催乳素升高，同时伴有代谢紊乱。我们的研究结果不仅可以丰富人们对Satb2功能的新认识，而且还可以鉴定出新的调控弓状核多巴胺神经元发育的基因，明确多巴胺神经元发育异常导致小鼠代谢、内分泌等一系列机体功能的改变，从而更加清楚的了解弓状核多巴胺神经元的发育和功能。