Th22细胞在类风湿性关节炎中的表达及其作用机制研究

Rheumatoid arthritis (RA) represents an example of the autoimmune diseases，which Bone and cartilage destruction in the course of persistent inflammation is a serious clinical problem in the pathophysiology of RA.The activation of T helper cells play a critical role in the pathogenesis of RA. Th22 subset is a more recently identified CD4+ T helper subset, which is implicated in the pathogenesis of autoimmune diseases,such as psoriasis and ITP. However,the role of Th22 cell in RA remain to be elucidated. Our recently carried experiments revealed that: the expression of Th22 cell was significantly increased in peripheral blood and joint fluid of RA patients, and the elevated Th22 cell positively correlated with the disease activity. Thus,we speculate that Th22 cell play an important role in the pathogenesis of RA. To test the hypothesis, we intend to examine the expression of Th22 cell in in peripheral blood and joint fluid as well as synovial tissue, and analyze their relationgship with disease activity; perform Th22 cell-RASF co-culture and clarified the mechanism of their interaction;establish mice arthritis model, and compare lesions differences between control group and IL-22-/- mice. Our study will not only further clarify the pathogenic mechanism of RA but also provide provide impotant theoretical and experimental basis for the new target of immunotherapy.

RA是以慢性多关节滑膜炎为主要特征的自身免疫性疾病。辅助性T细胞的异常激活在RA的发病中起关键作用。Th22细胞是一种新的细胞亚群，已有研究证实它在银屑病、ITP等自身免疫性疾病中异常表达，可能参与自身免疫性疾病的发生发展。而Th22细胞在RA中的作用尚不清楚。课题组前期发现：Th22细胞在RA病人外周血及关节液中表达异常升高且与病人的疾病活动性呈正相关。因此，我们推测Th22细胞在RA的发病中起重要的作用。为了验证这一推论，本研究将检测RA病人外周血，关节液和滑膜组织中Th22的表达，并分析其与疾病活动性的关系；行体外Th22细胞-RASF共培养，观察Th22细胞对RASF的作用，探讨Th22细胞对RASF的作用机制；同时建立小鼠关节炎模型，对比IL22-/-与对照组小鼠的病变差异。研究Th22细胞对RA的致病作用，为进一步阐明RA发病机制，寻找RA治疗的新靶点提供重要的理论和实验依据。

研究背景：Th细胞紊乱在类风湿性关节炎（RA）发病机制中起到重要的作用。RA中异常的Th细胞表达可引起破骨细胞引发的异常骨破坏，这种骨-免疫交联作用是引起RA患者骨破坏的重要原因，但RA中的骨-免疫作用机制尤其是骨组织局部微环境的情况尚待明确。研究内容：我们在前期RA外周血Th细胞紊乱的基础上，又探讨了RA病人受累关节骨髓微环境中Treg/Th17细胞失衡的情况；检测了病人骨髓血和外周血中T细胞表达情况的差异。并且考察了骨髓血Th细胞中TNFα的异常表达情况。此外还对骨髓血及外周血中重要的相关细胞因子进行了检测，进行了两者之间的差异性对比。此外，我们还评估了RA病人骨髓中各T细胞亚群及其细胞因子与RA疾病活动性之间的关联性。重要结果：1、RA骨髓血中存在着较其外周血更加明显异常的Treg/Th17细胞失衡，这种更加严重的失衡可以导致RA局部骨组织微环境中更加严重的促炎性微环境的形成。2、RA病人受累关节局部骨髓中IL17，IL22较外周血升高，然而IFNγ无明显差异。3、RA骨髓血中异常的T细胞及相关细胞因子水平紊乱与疾病的活动性存在着关联性。关键数据：1、RA病人骨髓中Th17, Th1细胞较其外周血明显升高，而Treg细胞的表达水平较外周血却明显降低，Treg/Th17比例在RA骨髓中比值更加减小，存在着更加严重的失衡紊乱。2、RA患者骨髓中Th细胞亚群尤其是Th1和Th17细胞表达TNFα的水平较其外周血中明显异常升高。3、RA骨髓中Treg及Th细胞各亚群与RA疾病活动性之间存在着明显的关联性，其中Treg与疾病活动性存在着负相关性，而Th1,Th17细胞与疾病活动性之间存在着正相关性。4、RA骨髓中重要的致病性Th细胞亚群及其相关细胞因子IL17和IL22较外周血是明显异常升高的，骨髓中该免疫异常紊乱与疾病活动性以及局部免疫性骨破坏存在着一定的关联性。 科学意义：研究发现RA病人受累关节骨髓局部微环境中有其独特且相对独立的T细胞免疫紊乱异常情况，Treg-Th细胞免疫异常与局部的免疫紊乱性骨破坏存在着一定的关联，该发现有助于进一步揭示RA疾病骨组织中免疫紊乱性骨破坏的发病机制。