纳米等离子激元光学探针监测药物载体的智能释放研究

The use of nanotechnology in medicine and more specifically drug delivery is set to spread rapidly. Up to recently it was not realized that these carrier systems themselves may impose risks to the patient. For this reason, monitoring the particles trans-membranes and drug release process is necessary for safety evaluation of the nanoparticle formulations. However, the use of plasmonic nanoparticles for the detection of biomolecules or drug delivery is still scarce..In this project, we propose a novel method for the detection of nanoparticles toxicology and monitoring the drug delivery based on plasmonic nano-biosensors. Firstly, multifunctional core-shell nano-carriers are synthesized with different size and shape. The thickness of mesoporous shell layer can be controlled for loading anti-cancer drugs, and pH-sensitive polymer coated on the surface of nano-carrier can be damaged by the dramatic pH change (pH can reach below 5), which occurs if and when nano-carriers enter cells through the endocytic pathway. The noble metal core, as plasmonic optics probes, can reflect the changes of micro-environments around the nanoparticles, especially for the drugs adsorption or release process. We anticipate that these discoveries on single plasmonic nanoparticles add important tools for the imaging of cells, triggering, trans-memberance and targeting release in tumor cells, to follow in-vitro intracellular metabolic pathways, and to screen drugs affecting cell metabolism.

在纳米医药运载领域，对具有定向运载、靶向释放等多功能的抗癌药物智能载体的研究日趋受到各方的关注，近来发现纳米载体的引入可能会对人体带来新的危害，因此监测其跨膜过程及对纳米颗粒毒性评价显得尤其重要。本项目的提出是基于纳米等离子激元的制备和实际应用的角度，合成不同尺寸、形貌的核壳结构的纳米等离子激元药物载体，可实现酸性环境下药物的可控释放，同时兼具药物浓度生物传感功能；考察其在不同pH值条件下药物的吸附和释放动力学过程；进一步监测纳米载体的跨膜过程及其在胞内释放的动力学过程，研究不同抗癌药物对细胞代谢过程的抑制作用。以期获得检测灵敏度高、选择性高、应用范围广、操作稳定的生物传感器，并通过优化等离子激元的结构和特异性识别功能开发其在生物传感和标记方面的新应用体系，为监测药物载体在肿瘤细胞靶向识别、跨膜运载、可控释放提供重要的依据，从而为抗癌药物筛选，癌症造影、诊断、治疗等研究提供新的思路。

等离子激元具有优异、独特的光学性质，且表面易于修饰，生物适应性好，使其在基于单颗粒的LSPR生物传感器领域具有广泛的应用前景，近年来引起人们的广泛关注。本项目在构建的SPR光学显微光谱系统上，基于单颗粒SPR设计了具有灵敏度高、高选择性、免标记的生物传感器，具备了实时、快速、无标记检测等优点，可用于研究生物分子（如DNA、蛋白和RNA等）在单个颗粒表面的吸附、释放以及特异性识别过程，在痕量生物分子的高灵敏检测及药物分子的吸/脱附过程实时监测应用中取得了一定的研究成果。具体包括：.（1）优化并构建了等离子激元单颗粒微区显微光谱平台，可实现单颗粒水平的LSPR散射光谱的高灵敏采集，研究表征了不同尺寸和形貌的等离子激元（纳米金球、金纳米立方、银立方、Au@Ag纳米立方和金纳米棒等）的等离子共振散射光学特性；.（2）基于单颗粒等离子激元材料，设计了对靶分子（如：肺癌核酸标识物miRNA、ConA蛋白和药物小分子等）的SPR光学探针，可用于靶分子在金球表面与探针分子杂交过程的动态监测，并研究了其传感性能，检测限可达fM量级，甚至达到单分子检测水平。并采用FDTD方法对银纳米立方体表面结合生物分子的过程进行仿真计算，发现实验结果与理论计算完全吻合，这一结果给我们设计新的单颗粒SPR传感提供了理论支持。.（3）以单个Au@SiO2棒状等离子激元为药物载体，兼具光学探针能力，考察了该载体对药物负载量及其LSPR散射光谱的响应变化，设计出可用于监控药物吸附与释放的实时动力学LSPR光学探针，为癌症诊疗、药物筛选以及纳米颗粒生物毒性分析提供新的方法和依据。