基于多效生长因子的神经胶质母细胞瘤治疗性疫苗的设计与评价

Glioblastoma is the most aggressive type of brain tumors. Despite of the maximum surgical resection plus chemotherapy and radiotherapy post-surgery, the survival for the patients is only 12-15 months, and has not been improved substantially for last 30 years. Here, we design a novel therapeutic vaccine for treating glioblastoma. The vaccine is a fusion protein containing self-antigen (PTN) and non-self-antigen, which will break the self-tolerance and leads to production of anti-PTN antibody with high efficiency. By neutralizing PTN in the circulation and in tumor, tumor progression will be attenuated. In this proposal, we will also screen for bio-degradable adjuvant with high efficiency and can be used for human. By employing the vaccine in two glioblastoma mouse models, we expect to assess its anti-tumor effect and to uncover the mechanisms behind. This research will provide a novel treatment for glioblastoma with high specificity and much less side effect.

神经胶质母细胞瘤是恶性程度最高的颅内肿瘤，即使通过手术，放化疗等综合治疗，该病病人的存活时间仍然只有12-15个月，且该肿瘤的疗效和预后在近30年来也并未有根本改变。本研究拟设计制备一种全新的神经胶质瘤治疗性疫苗，该疫苗以以多效生长因子（pleiotrophin，PTN）为靶点。疫苗是由外源蛋白与内源蛋白（PTN）构成的融合蛋白，利用此融合蛋白打破体内自身免疫耐受机制，诱导体内产生特异性PTN抗体，启动免疫反应，中和体内的PTN，从而抑制肿瘤生长。本研究还将筛选可用于人体安全高效的免疫佐剂，为后续应用于临床打下基础。该疫苗将在两种神经胶质母细胞瘤小鼠模型中进行测试，确定其抗肿瘤作用，并揭示作用机制。本项研究将为神经胶质母细胞瘤的治疗提供副作用小，特异性高的全新策略。

神经胶质瘤是成人最常见的一种颅内恶性肿瘤，约占颅内肿瘤的70%。虽然，随着对神经胶质瘤发病机制及治疗策略的相关研究，使本病的诊断和治疗获得了一定的进步，但是神经胶质瘤患者的疗效和预后在近30年内并未有根本的改观。 即便采用最大范围的外科手术切除联合术后辅助性放化疗，该病依然无法治愈。WHO IV级肿瘤患者的生存期仅为12-15月，WHO II-III级肿瘤患者也仅为数年。因此，深入研究胶质瘤进展的分子机制并尽快开发出新的有效治疗策略是迫切需要的。本项目深入研究了胶质瘤微环境中免疫细胞和血管内皮细胞的调控机制，鉴定出肿瘤细胞与微环境互作的关键信号通路，为肿瘤的免疫治疗与靶向血管治疗提供科学依据。以此为基础，我们还融合了最新的肿瘤治疗性疫苗技术与神经胶质母细胞瘤研究进展，以PTN为靶点，开发治疗性疫苗。此疫苗将具备特异性高，副作用小等优点。与其他靶向药物（例如：抗体药物）相比，将大大降低治疗成本，为治疗神经胶质母细胞瘤提供了高特异性的全新廉价方案。