组蛋白乙酰化在慢性应激导致的认知损害中的作用

Several types and degrees cognitive impairment induced by chronic psychosocial stress are progressively more, but the neuropsychological mechanism needs to be clarified. Histone acetylation, which in the upstream of cognitive regulation and involved in the process of memory formation and consolidation can regulate the expression of a variety of cognitive-related gene, increase neurogenesis, and enhance synaptic plasticity. Our previous study has found that chronic stress can damage cognition and the hippocampus histone acetylation levels, implying that histone acetylation plays an important role in cognitive impairment caused by chronic stress, but its regulatory mechanism needs to clarify. This study will identify the expression of HDACs and histone acetylation in hippocampus and cortex of chronically stressed rats, assess which HDAC subtype been affected by chronic stress and the role of histone acetylation; then, we use sodium butyrate, a HDAC inhibitors to evaluate the effect of histone acetylation on cognitive impairment in chronically stressed rats though the detection of overall cognitive function, cognitive-related gene and neurogenesis; so as to provide a theoretical basis for the prevention and treatment of cognitive impairment.

慢性社会心理应激引起的各种形式与程度的认知功能损害日益常见，但其神经心理学机制有待阐明。组蛋白乙酰化参与学习记忆的形成和巩固过程，处于认知调控的上游环节，能够上调多种认知相关蛋白的表达，增加神经再生，增强突触可塑性等。我们前期的研究发现慢性应激可以损害认知功能和海马组蛋白乙酰化水平，因此推测组蛋白乙酰化在慢性应激导致的认知损害中发挥着重要作用,但是其调控机制有待阐明。本课题通过检测慢性应激大鼠海马和皮质中组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase, HDACs）的含量和组蛋白乙酰化水平，评估慢性应激对哪些HDACs亚型有影响，以及组蛋白乙酰化在其中的作用；并给予HDAC抑制剂丁酸钠干预，从整体认知功能的评价、到认知相关蛋白和神经再生的检测等多方面探讨组蛋白乙酰化在慢性应激大鼠认知功能损害中的作用，为认知功能损害的防治提供理论依据。

研究背景. 慢性社会心理应激引起的各种形式与程度的认知功能损害日益常见，但其神经心理学机制有待阐明。组蛋白乙酰化参与学习记忆的形成和巩固过程，处于认知调控的上游环节，能够上调多种认知相关蛋白的表达，增加神经再生，增强突触可塑性。.主要研究内容.1.观察慢性应激大鼠海马依赖和非海马依赖的记忆能力变化，从行为学上阐明HDAC 抑制剂丁酸钠对慢性应激大鼠认知功能的影响。.2.观察慢性应激大鼠海马和皮质 HDACs 亚型的表达，组蛋白乙酰化水平，以及组蛋白乙酰化调节的下游基因的表达变化，从分子生物学水平评估 HDAC 抑制剂丁酸钠对慢性应激大鼠认知功能的影响，探讨组蛋白乙酰化在慢性应激大鼠认知功能损害中的作用机制。.3.观察慢性应激大鼠海马 DG 区神经再生，以及 HDAC 抑制剂丁酸钠对神经再生的影响，进一步探讨组蛋白乙酰化在慢性应激大鼠认知功能损害中的作用机制。.重要结果及其科学意义.1.通过Y 迷宫和目标识别再认试验分别检测慢性应激大鼠海马依赖和非海马依赖的记忆能力,发现慢性应激可以损害大鼠的空间识别记忆与目标再认记忆能力，而组蛋白去乙酰化酶抑制剂丁酸钠可以改善慢性应激大鼠的空间识别与再认记忆, 从行为学上阐明了HDAC 抑制剂丁酸钠对慢性应激大鼠认知功能的影响。.2.通过荧光定量 PCR 和 Western Blotting 检测海马和皮质 HDAC亚型的含量，发现海马和皮质中HDAC3和HDAC5与慢性应激导致的认知功能损害密切相关, acH3 和acH4与慢性应激导致的认知功能损害相关,而下游BDNF, PSD-95 和synaptophysin的表达有相应的变化.从分子生物学水平阐明了 HDAC 抑制剂丁酸钠对慢性应激大鼠认知功能的影响。.3.目前关于神经再生相关的内容进行了一次实验,结果之间的一致性差,拟于明年改进实验方案后再进行试验。. 通过本课题的研究，从行为学上验证了HDAC 抑制剂丁酸钠对慢性应激引起的大鼠认知功能的损害有改善作用。分子生物学的检测发现组蛋白乙酰化参与慢性应激大鼠认知功能的损害的改善。.