B细胞受体BR3在多发性硬化疾病模型中对神经元作用机制的研究

Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune disease with axonal loss.The related drug development has been increasingly focused on both inflammation and neuronal injury. Recent clinical trials indicated B cell depletion prevented neuropathy in relapsing-remitting multiple sclerosis (MS). However, the mechanism is not very clear yet. In our previous study, BR3 (TNFRSF13C), a critical factor in B cell homeostasis, is also specifically expressed in neurons. To characterize the neuronal damage in the disease progression without B cells, BR3 (TNFRSF13C) knockout mice deficient of mature B cells will be used. We plan to further explore the molecular mechanism how BR3 regulates neuronal damages in experimental allergic encephalomyelitis (EAE), which will help us better understand how neurons are injured in MS patients interfered with B cell depleted drugs.

多发性硬化是一种伴随神经退行性损伤的自身免疫疾病，过去的治疗药物主要针对其炎性反应，近年来同时改善神经损伤和炎症反应的药物研发日益得到重视。临床研究表明在患者中阻断B细胞功能有效预防治疗神经损伤，但其作用机制并不清楚。BR3 (又称TNFRSF13C)是调控B细胞存活和分化的关键分子之一，申请人前期工作表明该分子特异性表达在神经细胞中，本项目将以BR3基因敲除小鼠为工具，探索在缺失成熟B细胞的情况下多发性硬化发病过程中神经损伤的特征。本项目将进一步研究该分子对神经细胞生长的调控机制，从而有助于理解多发性硬化发病中B细胞缺失状态下神经损伤修复的过程，为研发相关的多发性硬化药物提供理论依据。

最近的研究表明神经发育疾病与免疫机制有关，很多免疫分子能精确调控大脑发育过程。但是，在神经发育过程中免疫分子是否作为神经元的内在受体进行调控仍未可知。BAFF receptor (BR3)是一个B细胞受体，在B细胞成熟过程中起关键调控作用，是影响抗体形成的重要因子。本项目中，我们发现BR3表达在小鼠发育大脑皮层的迁移神经元中，缺失BR3抑制神经迁移，迁移的神经元细胞分叉增多，多极性细胞比例升高。BR3缺失引起Rac1活性增强，在迁移的神经元中抑制Rac1活性能拯救BR3缺失所造成的分叉增多表型。因此，我们的研究表明BR3在发育的大脑皮层中能作为神经元的内在受体调控神经元的行为，从而为进一步理解BR3在神经发育过程和相关的神经发育疾病中的作用奠定基础。