ET-1/ETBR介导的信号通路在子痫前期微血管功能障碍中的作用与机制研究

Preeclampsia is a pregnancy-specific condition affecting 5-8% of women and a leading cause of perinatal and maternal morbidity and mortality. It is important to demonstrate the pathogenesis, prevention and treatment of preeclampsia and its complications. Microvascular dysfunction is a major factor in the pathogenesis of preeclampsia. Our recent data showed that downregulation of microvascular endothelial type B endothelin receptor is a central vascular mechanism in preeclampsia, but the mechanisms involved are unclear. Aim at the study now, we proposed the hypothesis that placenta ischemia/hypoxia - increase of circulating bioactive factors – downregulation of ETBR – microvascular dysfunction – Preeclampsia. The aims of the proposed study are to investigate the role and mechanism of ET-1/ETBR mediated signaling pathway in preeclampsia microvascular dysfunction. This will be the first time to demonstrate the mechanism of microvascular dysfunction in preeclampsia.The results will help understand the mechanism of preeclampsia,and provide tools for diagnosis and therapy.

子痫前期是孕产妇及围产儿高发病率及死亡率的主要原因之一，阐明子痫前期的发病机制，对提高子痫前期的预防、诊断和治疗水平具有重要意义。目前研究认为胎盘功能不全导致的微血管功能障碍是子痫前期重要病理基础，我们前期研究发现：子痫前期大鼠血管舒张能力显著下降，内皮素受体B（ETBR）是子痫前期血管功能障碍的关键靶向位点，但其具体作用及机制不明。针对目前研究现状，我们提出“胎盘功能不全--血管活性因子增加--ETBR表达水平及活性降低--微血管功能障碍--子痫前期”的科学假说，拟通过细胞及动物模型实验，解析ET-1/ETBR及其介导的信号通路在子痫前期中的作用及机制，探究逆转ETBR改善血管功能障碍的可行性。本研究有望在国际上首次阐明ET-1/ETBR介导的信号通路在子痫前期微血管功能障碍中的作用和机制，为进一步阐明子痫前期的发病机制和寻找治疗靶点提供新的思路。

子痫前期是孕产妇及围产儿高发病率及死亡率的主要原因之一，阐明子痫前期的发病机制，对提高子痫前期的预防、诊断和治疗水平具有重要意义。目前研究认为胎盘功能不全导致的微血管功能障碍是子痫前期重要病理基础，但子痫前期微血管功能障碍的分子机制不明。本研究计划构建子痫前期动物模型明确ET-1/ETBR介导微血管功能障碍，分子生物学技术解析子痫前期ET-1/ETBR介导的信号通路导致微血管功能障碍的分子机制，从细胞水平明确子痫前期ETBR降低的上游调控机制，探究血管活性因子拮抗剂逆转ETBR降低，改善微血管功能障碍的可行性。. 项目实施以来：项目组成功构建RUPP子痫前期动物模型，并应用该模型发现ET-1/ETBR是子痫前期微血管功能障碍的关键靶点；项目组采用生物化学、分子生物学、血流变学等多种方法对ETBR介导子痫前期微血管功能障碍的下游通路进行探索，研究发现RUPP大鼠微血管eNOS/NO信号通路介导血管舒张功能显著下降，给予ETBR激动剂后，eNOS/NO信号通路介导血管舒张功能显著升高，eNOS/NO信号通路可能是ETBR介导子痫前期微血管功能障碍下游通路；项目组采用体外实验研究，从细胞水平研究子痫前期ETBR表达改变的上游调控机制，研究发现HIF-1α及Notach1/STAT3/ETBR信号可能对胎盘发育过程中滋养层细胞功能起调节作用，Circ_0063517作为ceRNA，靶向miR-31-5p-ETBR轴调节子痫前期血管内皮细胞的血管生成；整体动物实验表明给予内皮素受体B激动剂IRL-1620、ETBR拮抗剂BQ-788、eNOS拮抗剂处理后，子痫前期动物模型和对照组血压均有显著改变，有望开发子痫前期药物干预的新思路。. 本研究提出“胎盘功能不全--血管活性因子增加--ETBR 表达水平及活性降低--微血管功能障碍--子痫前期”的科学假说并进行科学验证，为进一步阐明子痫前期整体发病机制做出一定贡献。