Liguzinediol的结构修饰及正性肌力构效关系研究

正性肌力药是治疗心力衰竭非常重要的药物，目前临床用药大都有明显引发心律失常的副作用。课题组经过多年研究，发现了天然活性成分衍生物liguzinediol通过作用于L型钙通道，表现出显著的正性肌力活性，但对心律无明显影响；而且其正性肌力活性及对心律的影响与其结构密切相关。本课题拟以liguzinediol为先导物进行结构修饰，合成系列衍生物；以L型钙通道为靶点，研究正性肌力活性和心脏安全性，从离体和分子水平阐明liguzinediol衍生物正性肌力作用的构效关系；优选出低毒、高效的化合物，进行整体动物活性验证，为进一步研发新型的高安全性抗心衰药物奠定基础。

正性肌力药是治疗心力衰竭非常重要的药物，目前临床用药大都有明显引发心律失常的副作用。课题组经过多年研究，发现了天然活性成分衍生物liguzinediol表现出显著的正性肌力活性，但对心律无明显影响。. 本课题以liguzinediol为先导物，结合其大鼠体内的药代动力学及代谢过程的研究结果，设计了不同类型的liguzinediol系列衍生物，分别合成得到了单羟基取代、二羟基取代、三羟基取代、四羟基取代川芎嗪及相应的乙酸酯以及对位二羟基取代衍生物的系列生物电子等排体替代物，包括卤素取代衍生物、醛基取代衍生物、羧基取代衍生物及其酯、仲醇、叔醇系列衍生物等。. 用Langendorff心脏灌流方法，观察了合成得到的各化合物对正常SD大鼠离体心脏的正性肌力及致心律失常作用；在观察了各类化合物活性的基础上，对liguzinediol衍生物正性肌力作用及致心律失常的构效关系进行了探索，结果表明，各化合物分子中官能团所处的数量及相对位置对心律的影响较大，而其正性肌力活性则与官能团的种类密切相关。. 对先导物liguzinediol的作用机制进行了深入探讨。结果显示，liguzinediol的正性肌力作用与其增强肌浆网的钙释放量有关。Liguzinediol对L型钙通道无直接作用，其作用靶点为肌浆网钙ATP酶。Liguzinediol并没有显著性改变豚鼠在体与离体心电图的P-R间期及QTc间期，也没有显著性抑制hNav1.5和hERG电流，显示其良好的心脏安全性。Liguzinediol具有独特的生物学机制，很有希望成为临床治疗心衰的有效药物。. 用戊巴比妥钠致急性心力衰竭大鼠、心梗所致心衰大鼠、阿霉素致慢性心衰模型大鼠心肌重塑、腹主动脉缩窄大鼠左心室重构、压力超负荷大鼠心室重构等多种动物模型对优选化合物进行了整体动物活性验证，结果表明，liguzinediol对各类模型动物都具有正性肌力作用。本项目研究为进一步研发新型的高安全性抗心衰药物奠定了基础。