MTA3参与Ⅱ型糖尿病并发睾丸间质细胞睾酮合成障碍的作用机制

Disruption of the local pathways in Leydig cells (LCs) by diverse pathological conditions such as type 2 diabetes mellitus (T2DM) is frequently associated with androgen deficiency-induced sexual dysfunction and male infertility. Metastasis-associated proteins (MTA) are involved in the transcriptional regulation of key molecules by modifying the deacetylation status of crucial target genes via recruitment of histone deacetylases. We have recently found that in testis, MTA3 was mainly expressed in LCs and was indispensable for testicular steroidogenesis. Attenuated Mta3 expression positively correlated to the deregulated level of serum testosterone in murine T2DM model. Moreover, MTA3 overexpression could partially reverse the deleterious effect of hyperinsulinemia on androgen production in LCs. Additionally, adiponectin of LCs was found to be abnormally upregulated in the presence of MTA1 ablation. Taken together, we reason that MTA3/Adiponectin cascade may directly participate in the androgen deficiency under T2DM status. The present study is therefore designed to further illustrate the functional details of MTA1 during testicular steroidogenesis, with emphasis on the potential interaction between MTA3 and Adiponectin signaling in the disruption of testosterone synthesis by T2DM. Finally, we will try to identify the potential downstream signaling of MTA1 during the above-mentioned complicated pathogenesis. Our systematic analysis should provide important novel evidence for understanding the complicated pathogenesis of T2DM complicated with hypogonadism.

Ⅱ型糖尿病男性患者常并发睾丸间质细胞（LCs）睾酮合成障碍，严重影响生活质量和生育。肿瘤转移相关蛋白（MTA）是一类通过募集组蛋白去乙酰化酶发挥重要调节作用的转录因子。我们最新研究显示，MTA3在睾丸主要表达于LCs，它是LCs激素合成的必需条件；小鼠Ⅱ型糖尿病模型中，睾丸MTA3表达量与睾酮水平呈正相关；在LCs细胞，MTA3过表达可部分逆转高胰岛素水平对睾酮合成的抑制作用。此外，在MTA3稳定敲除的LCs细胞，Adiponectin表达异常升高。据此推测，MTA3/Adiponectin信号可能参与了Ⅱ型糖尿病并发睾酮合成障碍的病理发生。本项目拟深入研究MTA3在睾酮合成过程中的作用细节，重点分析Ⅱ型糖尿病并发睾酮合成障碍过程中MTA3与Adiponectin的相互作用关系并筛选MTA3下游作用信号。本研究将为理解Ⅱ型糖尿病并发性腺功能低下症的复杂发病机理提供重要新线索。

Ⅱ型糖尿病男性患者常并发睾丸间质细胞（LCs）睾酮合成障碍，严重影响生活质量和生育。肿瘤转移相关蛋白（MTA）是一类通过募集组蛋白去乙酰化酶发挥重要调节作用的转录因子，我们最新研究显示，MTA3在睾丸主要表达于LCs，它是LCs激素合成的必需条件；小鼠Ⅱ型糖尿病模型中，睾丸MTA3表达量与睾酮水平呈正相关；在LCs细胞，MTA3过表达可部分逆转高胰岛素水平对睾酮合成的抑制作用。此外，在MTA3稳定敲除的LCs细胞，Adiponectin表达异常升高。据此推测，MTA3/Adiponectin信号可能参与了Ⅱ型糖尿病并发睾酮合成障碍的病理发生。我们的研究结果显示，miR-146a-5p特异性表达于小鼠睾丸LCs，bisphenol A (BPA)刺激显著提升miR-146a-5p表达含量，后者可通过抑制MTA3表达水平干扰睾酮合成进而促进精子发生障碍的病理发生过程。从机制上说，miR-146a-5p可以直接结合于MTA3基因的3’-UTR区在转录后水平负性调控机制MTA3表达。此外，二型糖尿病诱导的睾丸氧化应激状态可以通过损伤Nur77介导的转录激活作用在转录水平抑制LCs中MTA3表达水平；通过利用体内慢病毒转染方法恢复睾丸MTA3表达水平，可以在糖尿病睾丸成功逆转睾酮合成和精子发生过程。我们未发表数据还显示，脂联素（Adiponectin）是MTA3的靶基因之一，在c-AMP刺激下，MTA3通过直接结合于Adiponectin启动子序列而调节Adiponectin的表达水平，进而间接的影响睾丸的内分泌功能作用。我们还深入分析了MTA3相互作用分子Foxa3、KLF14、LMCD1和miR-320-3p在LCs、SCs的作用情况及其相应机制，我们的系统分析显示，MTA3很可能是通过 “募集”HDACs的方式来调节支持细胞上某些关键基因的转录活性，组成一个对生殖细胞的分化增殖起到重要调控作用的网络；MTA3在间质中的作用受雄激素通路、FSH通路和相邻生精细胞分化状态的影响，它很可能参与了内分泌信号调节生精细胞发育功能的关键性“介导”作用。我们的研究系统揭示了LCs特异性表达MTA3的功能意义及其作用机制，并有助于进一步完善MTA家族在男性生殖系统功能的整体研究。