炎症因子通过抑制PP2Ac表达促进胰腺癌发生发展的机制研究

参与胰腺癌演进的多种激酶可被蛋白磷酸酶2A（PP2A）去磷酸化而失活，因此PP2A被认为是抑癌因子。申请人在前期研究中发现，胰腺癌中PP2A的催化C亚基（PP2Ac）呈低表达，这导致了激酶的激活，促进了细胞生长。慢性炎症是胰腺癌发病的高危因素，近年来研究发现，炎症因子对PP2Ac的表达和活性有抑制作用。提示炎症因子在通过抑制PP2Ac介导炎症反应同时，很可能也间接激活了促生长转移的激酶通路，从而导致了细胞的增殖和恶性转化。本研究通过检测PP2Ac表达水平与慢性胰腺炎和胰腺癌演进过程的相关性，以及炎症因子对细胞的生物学行为和PP2Ac表达的调控作用，探讨炎症通过抑制PP2Ac表达参与肿瘤发生发展的过程。并通过研究炎症因子对PP2Ac基因启动子活性的调控作用，探讨炎症因子抑制PP2Ac表达的信号转导机制。本研究将有助于揭示慢性炎症向胰腺癌恶性转化的分子机制，并有望为胰腺癌的防治找到新靶点。

炎症是胰腺癌高危因素，参与胰腺癌演进的多种激酶可被PP2A去磷酸化而失活。已证实炎症对PP2A有抑制作用，因此我们推测炎症可能通过抑制PP2A激活了促生长转移的激酶通路，从而促进胰腺癌的进展。自本项目立项以来，我们研究发现：(1). 炎症刺激可抑制胰腺癌细胞和动物胰腺组织中PP2Ac的表达；(2). 炎症刺激对PP2Ac表达的抑制作用，是通过NF-κB通路依赖性机制；(3). 炎症刺激通过激活NF-κB通路，抑制PP2Ac转录；(4). 炎症刺激通过抑制PP2Ac，激活促生长转移的多个激酶信号通路，进而促进胰腺癌细胞转移。.本项目在实现原有目标的基础上进行了拓展，进一步研究证实：(1). 胰腺癌细胞中PP2Ac低表达激活JNK通路促进胰腺癌细胞生长；(2). PP2A抑制剂通过持续过度激活JNK通路抑制Akt通路，进而抑制胰腺癌细胞生长；(3). PP2A抑制剂对PKC信号通路的激活作用，削弱PP2A抑制剂对胰腺癌细胞的杀伤作用，而联合PKC抑制剂可增强PP2A抑制剂的抗肿瘤作用；(4). 三苯氧胺通过抑制PKC通路加强PP2A抑制剂抗胰腺癌作用；(5). PP2A抑制剂通过Wnt/β-catenin信号通路抑制胰腺癌细胞迁移和增殖；(6). PP2A抑制剂能够抑制乳腺癌细胞的生长、转移能力，并通过PKC通路下调整合素α2的表达，抑制肿瘤细胞与血小板的粘附，从而抑制乳腺癌细胞血行转移的潜能；(7). 构建了肝癌组织特异性AFpg 启动子驱动的PP2Acα显性负性突变体表达载体，并证实了其对肝癌的靶向性抑制作用。.我们的研究提示PP2A对维持正常的细胞功能至关重要。肿瘤细胞中，如果PP2A被部分抑制，将促进细胞转移。但剩余的PP2A活性对细胞来说仍是必须的，一旦PP2A被完全抑制，将导致某些激酶信号通路的过度而持续活化，其中JNK通路的过度活化将导致该信号通路的功能由促生长转变为抑生长。因此，无论过表达PP2A，还是PP2A抑制剂均能够发挥抗肿瘤作用。目前的抗肿瘤研究往往从抑制激酶信号通路的角度出发。但本研究提示，激活某些激酶信号通路也可能成为治疗肿瘤的有效手段，从而为肿瘤治疗开辟了新的思路。