mTOR信号通路在马凡综合征胸主动脉瘤形成中的作用

Aortic aneurysm is a life-threatening complication of Marfan Syndromes. Latest studies show that mTOR signaling and cell proliferation is also high related to aneurysm formation besides excess Tgf-β signaling. mTOR signaling was activated in some dissection model, and inhibition of mTOR will rescue the aortic changes and decrease dissection formation. Based on these findings, we hypothesis that mTOR signaling plays important role in aneurysm formation, inhibition of mTOR will help to decrease the progress of aneurysm formation of Marfan Syndrome. The hypothesis will be test by three steps: First, we will confirm the mTOR activation in different phase of aneurysm of Marfan Syndromes. Then, mTOR signaling changes were test when Marfan Syndrome mice administrated Lorsartan, a well-known aneurysm inhibitor. At last, we will test the effect of an mTOR inhibitor, rapamycin, on aneurysm control. And finally, we will explain the role of mTOR signaling in aneurysm formation and aneurysm control in Marfan Syndromes.

主动脉瘤严重威胁马凡综合征患者的生命。最新研究显示除Tgf-β信过度表达之外，mTOR信号通路和细胞增殖也和动脉瘤发病相关。细胞增殖普遍存在于动脉瘤的发生、发展过程中，研究显示mTOR信号通路在动脉瘤发展时显著活化，抑制mTOR信号能减少动物模型主动脉夹层的发展。因此我们假设：mTOR信号通路是动脉瘤发病中的重要环节，抑制mTOR能缓解马凡综合征胸主动脉瘤的进展。本课题将分三步来验证此假设：首先，检验马凡综合征主动脉瘤进展中mTOR信号的活化情况；然后，研究目前有效控制动脉瘤的药物洛沙坦使用时mTOR信号通路的变化；最后，验证mTOR 抑制剂-雷帕霉素对胸主动脉瘤的影响，确认其在病情控制上的疗效。最终证明mTOR信号通路的激活促进了马凡综合征动脉瘤发病，抑制mTOR信号通路能达到治疗作用。

主动脉瘤严重威胁马凡综合征患者的生命。最新研究显示除 Tgf-β 信过度表达之外，mTOR 信号通路和细胞增殖也和动脉瘤发病相关。细胞增殖普遍存在于动脉瘤的发生、 发展过程中，研究显示 mTOR 信号通路在动脉瘤发展时显著活化，抑制 mTOR 信号能减少动物模型主动脉夹层的发展。在研究中我们发现 1. mTOR 信号通路是动脉瘤发病中的重要环节，抑制 mTOR 能缓解马凡综合征胸主动脉瘤的进展。2.mTOR的抑制剂雷帕霉素饲喂MFS小鼠，可以减轻这种 MFS 胸主动脉瘤的表型，具体表现在抑制血管平滑肌弹力板断裂、平滑肌中膜增厚、弹力收缩蛋白降解减少和抑制炎症因子聚集等方面。3. MFS 小鼠的 mTOR 信号通路激活与主动脉内流体力学变化相关，提示力学变化导致分子生物学信号通路的改变有可能是动脉瘤进展的新重要机制。4. 我们为了研究马凡小鼠主动脉夹层的发病机制建立了稳定的 BAPN小鼠主动脉夹层模型，我们发现雷帕霉素抑制 mTOR 可明显缓解 BAPN 饮水所导致的主动脉夹层发生，维持主动脉壁正常结构。探究机制中我们发现抑制 mTOR 可以激活AKT。而BAPN刺激减低 AKT 磷酸化水平，抑制 mTOR 上调磷酸化 AKT 水平而这可能是雷帕霉素缓解主动脉夹层的重要原因。5. 我们意外发现 MFS 小鼠主动脉根部、升主动脉和降主动脉的软骨寡聚基质蛋白(Cartilage Oligomeric Matrix Protein,COMP)表达存在显著地异质性而这种异质性的表达通过转基因敲除和过表达，可以影响动脉瘤表型。目前世界上尚无能够在主动脉瘤/夹层形成后抑制其进展的有效药物，本研制结果可以为抑制主动脉瘤/夹层的进展的提供药物靶点和相关表型变化的动物实验基础。另外，本研究结果通过流体力学研究“精准”定位相关力学改变位点，进而研究这些位点的生物学信号变化，发现相关通路升高。这样做较过去的整体主动脉组织取样研究，更为精准，符合精准医学的研究趋势，也使得平常研究中微小但是起关键作用的信号通路变化得以发现。本研究结果可以转化，为主动脉瘤形成之前，人体主动脉相关力学进行分析，进而评估相关风险度，这样可以更加准确的为潜在风险人群提供预防方案和分析。