活性维生素D通过调节免疫反应降低炎症因子释放抑制肝癌发生与发展

The prolonged existence of chronic inflammation and enhanced production of inflammatory cytokines promotes the formation and development of hepatocellular carcinoma (HCC). Besides reducing cell growth and inducing apoptosis, 1,25(OH)2D3 (the most biologically active metabolite of vitamin D) also has the potency to inhibit inflammation by mediate the immune effect of almost all immune cells, which also contributes to its anti-tumoral activity. Our previous study have found that: 1,25(OH)2D3 deficiency promotes allografted tumor growth in mice.Furthermore, lack of downstream target gene p27 of 1,25(OH)2D3, will promotes HCC initiation and progression through enhaning the inflammatory reaction and elevating inflammatory cytokines production. These results consistent with clinical fingings that patients who suffers HCC have reduced 1,25(OH)2D3 and p27 levels. Through using the 1α(OH)ase gene-knockout and p27 gene-knockout mice, Vitamin D receptor RNA interference, chemical hepatocarcinogenesis mouse model establishment, we showed that through up-regulating the expression of p27kip1 in immune cell and thereafter reducing inflammatory cytokine production, 1,25(OH)2D3 can inhibit HCC development via inhibiting STAT3 signaling pathway. Provide a theoretical basis for the active vitamin D therapy for liver cancer.

持续存在的慢性炎症及增多的炎症因子是导致肝癌发生的重要原因。除了通过抑制细胞周期从而抑制肿瘤细胞增殖，活性维生素Ｄ还具有抑制炎症反应、减少炎症因子释放的免疫调节作用。我们前期的研究发现：活性维生素Ｄ缺失促进了小鼠移植瘤的生长；其下游靶基因p27的缺失通过增强小鼠诱导肝癌模型中炎症细胞侵润及炎症因子释放，促进了肝癌的发生与发展。这些结果与临床肝癌患者中活性维生素D及p27表达降低一致。本研究通过肝癌细胞及免疫细胞共培养，活性维生素D生成关键酶1α羟化酶基因敲除小鼠及抑癌基因p27基因敲除小鼠，并通过RNA干扰沉默移植肿瘤细胞维生素Ｄ受体基因，建立肝癌原位移植及化学诱导模型。通过多种分子及细胞生物学方法，在体内及体外证实活性维生素D通过上调免疫细胞抑癌基因p27，减少炎症因子TNF-α及IL-6的释放，降低肿瘤细胞STAT3的磷酸化，从而抑制肝癌发生与发展。为活性维生素Ｄ治疗肝癌提供理论依据。

项目背景：持续存在的慢性炎症及增多的炎症因子是导致肝癌发生的重要原因。除了通过抑制细胞周期从而抑制肿瘤细胞增殖，活性维生素Ｄ还具有抑制炎症反应、减少炎症因子释放的免疫调节作用。我们前期的研究发现：活性维生素Ｄ缺失促进了小鼠移植瘤的生长；其下游靶基因p27的缺失通过增强小鼠诱导肝癌模型中炎症细胞侵润及炎症因子释放，促进了肝癌的发生与发展。这些结果与临床肝癌患者中活性维生素D及p27表达降低一致。.主要研究内容：建立肝癌细胞及免疫细胞共培养模型，应用活性维生素D生成关键酶1α羟化酶基因敲除小鼠及抑癌基因p27基因敲除小鼠模型，并通过RNA干扰沉默移植肿瘤细胞维生素Ｄ受体基因，建立肝癌原位移植及化学诱导模型。通过多种分子及细胞生物学方法，在体内及体外明活性确维生素D水平变化是否通过影响及其下游抑癌基因p27表达，从而对肿瘤微环境中炎症因子IL-6及TNF-α释放及STAT3信号通路活化产生影响，最终对肝癌发生发展的影响。.重要结果：在体内及体外证实活性维生素D通过上调免疫细胞抑癌基因p27，减少炎症因子TNF-α及IL-6的释放，降低肿瘤细胞STAT3的磷酸化，从而抑制肝癌发生与发展。.关键数据及其科学意义: 我们的研究证实，活性维生素D缺乏能够促进肝的发生与发展，而给予补充外源性活性维生素D能够显著抑制化学致癌物所引起的慢性炎症导致的肝癌的发生与发展。为活性维生素Ｄ治疗肝癌提供理论依据。