引起大规模流行的CV-A6的进化及其导致重症手足口病的分子机制研究

Repeated larger scale hand foot mouth disease (HFMD) outbreaks caused by coxsackievirus A6 (CV-A6) occurred in China since 2013, and CV-A6 has become an important pathogen in HFMD pathogen spectrum, and lead to lots of severe HFMD cases during the transmission. This study will resolve the scientific problem of the relationship between CV-A6 genetic mutation and its pathogenicity (virulence), which is also a key scientific issue in the HFMD prevention and control and basic research. Comprehensive application of bioinformatics methods will be performed in this study in order to expound the genetic evolution law of CV-A6 circulated in China, and to improve the understanding of its genetic characteristics, genotyping and transmission pattern, and to track the mutations of epitope determinants of CV-A6. This study will find some important temperature sensitivity determinant sites, and to explore the reasons of CV-A6 becoming the main pathogen of HFMD in recent years in China. The results of the study will provide important basic data for the prevention and control of enteroviral diseases in our country, and has important public health significance and practical application value to the development of effective HFMD prevention and control measures.

2013年以来我国反复发生较大规模的由柯萨奇病毒A组6型（CV-A6）引起的手足口病（HFMD）暴发，CV-A6已经成为我国HFMD病原谱的重要病原体，并且导致较多重症HFMD病例。本研究拟解决CV-A6基因变异与其致病性（毒力）之间的关系这个HFMD防控和基础研究中的关键科学问题。研究中拟综合应用生物信息学方法，阐明我国CV-A6的遗传进化规律，完善对其基因特点、基因分型、传播规律的认识，追踪病毒抗原决定簇变异情况；发现一些重要的温度敏感性相关位点，探讨CV-A6在近年来成为我国HFMD主要病原体的原因。其研究结果将为我国肠道病毒病的预防控制提供重要的基础数据，对制定有效的HFMD预防和控制措施具有较重要的公共卫生意义和实际应用价值。

2013年以来我国反复发生较大规模的由柯萨奇病毒A组6型（coxsackievirus A6, CV-A6）引起的手足口病（hand, foot, and mouth disease, HFMD）暴发，CV-A6已经成为我国HFMD病原谱的重要病原体。本研究综合应用生物信息学方法，阐明我国CV-A6的遗传进化规律，完善对其基因特点、基因分型、传播规律的认识。. 研究结果表明，目前CV-A6一共划分成A~D 4个基因型，四种基因型的组间平均进化距离在17.7~21.2%之间。CV-A6原型株Gdula株单独形成一个进化分支——A基因型；B基因型由1992~2007年间分离到的四株中国CV-A6组成；C基因型由一株1996年分离到的中国山东株和一株2008年分离到的印度株组成；D基因型的毒株占有绝对的优势，并可划分成D1、D2和D3基因亚型。中国大陆的D3基因亚型CV-A6在进化上可以分成两个分支：D3a和D3b，两个分支之间的核苷酸平均进化距离为6.0%，近几年的暴发流行的CV-A6主要来自D3a进化分支，且流行较为活跃，成为绝对优势基因型。. 基于CV-A6全基因组序列分析结果表明，中国大陆CV-A6一共有6种重组形式（recombination form，RF）：RF-A，RF-C，RF-D，RF-J，RF-K和RF-L。和世界范围内情况相同，中国大陆地区流行的CV-A6以RF-A为主，流行时间最长，数量最多；其次是RF-J，只在中国发现，并且于CV-A6在中国暴发的2013年检测到很多，因此我们推测RF-J是在CV-A6暴发时期产生的一种中国所特有的且流行较为广泛的全新的重组形式。RF-A有着较长的进化历史，而RF-J，RF-K和RF-L都是从RF-A中进化产生的。不同的RF可能与不同的临床表现相关，例如RF-A可能与世界范围内非典型手足口病相关；RF-H与英国临床表现为疱疹性湿疹病例相关；在本研究中，RF-L可能与手足口病“重症病例”相关。. 综所上述，CV-A6全基因组序列可以快速提供疾病预防和控制所需的关键信息，这些信息将为预防性治疗和传播可追溯性提供必要的数据支持。研究结果将为我国肠道病毒病的预防控制提供重要的基础数据，对制定有效的HFMD预防和控制措施具有较重要的公共卫生意义和实际应用价值。