肺腺癌发展过程的动态调控网络建模及关键节点预测

Recent researches reveal that the development of lung adenocarcinoma was modulated by the key network composed of several molecular pathways. The variation of the modulate network determine the direction of lung adenocarcinoma development. We propose to detect the whole genome sequencing and proteomics data of the tissues in the whole phase of lung adenocarcinoma development: normal tissue-atypical adenomatous hyperplasia-minimally invasive adenocarcinoma-invasive adenocarcinoma (phase I and II)-phase III adenocarcinoma(locally advanced)-phase IV(remote metastasis), then introduce system biology to integrate the multi-phase and multi-level biomics data and construct a new module to investigate the varying pattern of the modulate network in lung adenocarcinoma development. Eventually indentify the dynamic network markers and key gene/pathway in lung adenocarcinoma development, reveal the controllable-uncontrollable balance of cross pitch in lung adenocarcinoma to predict the key node of tumorigenesis and metastasis. Ultimately provide new insight to the early diagnosis, prevention of metastasis and therapy target in lung adenocarcinoma.

近年的研究表明，肺腺癌的发展过程中，是由数个分子通道形成的关键网络调控的。调控网络的变化，决定着肺腺癌的发展走向。我们拟采用系统生物学的方法，通过采集肺腺癌发展中的完整阶段：正常肺组织-不典型腺瘤样增生-原位腺癌-微浸润腺癌-浸润性腺癌(I、II期腺癌)-III期腺癌(局部晚期)-IV期腺癌(远处转移)组织，获得全基因组学测序及蛋白组学的数据。之后整合肺腺癌发生发展过程中多阶段、不同分子层次的组学数据，建立全新的数学模型，研究肺腺癌发生、发生至转移过程中调控网络的重要变化规律，从而找到标志肺腺癌发展的动态网络标志物和关键基因及分子通道，并揭示其发生及转移过程中可控性与非可控性之间平衡的走向，预测成瘤及转移的关键节点。为开发肺腺癌的早期诊断、转移的预防及治疗的新靶点提供重要依据。

我们采用系统生物学的方法，通过对早期肺腺癌发展中的数个阶段：正常肺-原位腺癌(AIS)-微浸润腺癌(MIA)-IA期浸润性腺癌-IB期浸润性腺癌的转录组学数据，以及各组间的相互关系特征研究，通过数学建模，建立了动态网络标志物（dynamical network biomarker, DNB）研究方法。即利用高通量生物数据的动态性质来预测复杂疾病或复杂生物过程临界突变现象及其关键因子的概念和理论。不同于传统的、主要用于检测疾病状态的分子生物标志物, DNB是一种全新的、用于探测疾病突变前临界信号的生物标志物，即检测“前疾病状态”或“疾病发生重大变化”的状态。我们采用DNB方法，研究肺腺癌从正常组织发展至原位腺癌、MIA、IA、IB期肺癌过程中的调控网络动态变化，分析动态网络的关键基因和分子通道，发现网络调控规律，找到预测早期肺癌发展中的关键生物学行为与表征，揭示肺腺癌从AIS开始获得浸润能力，转化为MIA的关键基因。我们的DNB研究发现MIA为肺腺癌的关键转折点，显示AIS一旦发生浸润能力，转化为MIA，即可发生疾病重大变化，预示生长速度将大大加快。并同时筛选出AIS向MIA转化的动态网络标志物DNB基因，并进一步通过调控通道分析发现其相关的关键通道为PKLR及LDHAL6A基因相关的丙酮酸代谢相关通道；HIST1H2BH、 HIST2H2AC相关的端粒末端重装、减数分裂重组、RNA聚合酶I启动子、DNA甲基化；以及OR2W3; OR11A1; OR2S2; OR51E2; OR8G2相关的嗅觉相关通道。