运动干预衰老骨骼肌的UPRmt机制：活性氧介导的SIRT3调控作用研究

Extending healthspan is a major biological target of human, but this need to understand the contribution of each organ in the lifespan. In our completed NSFC project, we indentified that skeletal muscle mitochondrial homeostasis not only could regulate the outcomes of sarcopenia, but also could remotely control the aging process of myocardium through myokines. These findings suggest that skeletal muscle is one of the important mediators of systemic health and healthspan. Increased mitochondrial unfolded protein response (UPRmt) activation can recover or prolong mitochondrial function in a variety of tissues and promote longevity. In this proposal, the key scientific question is to indentify whether exercise and aging could regulate skeletal muscle UPRmt through reactive oxygen species (ROS). We will try to achieve four objectives: 1) To explore the biological role of skeletal muscle UPRmt in aging and exercise intervene; 2) To verify the hypothesis that different modes of ROS signal could translate into corresponding modes of UPRmt through SIRT3; 3) To verify the hypothesis that SIRT3 is a critical factor in regulating biological effect of skeletal muscle UPRmt; 4)To verify the hypothesis that mitokines MOTS-c could induced skeletal muscle UPRmt through targeting SIRT3.

延长“健康寿命”是人类关切的重大生物目标，但这需要了解各个器官在机体寿命中的贡献。我们在刚完成的国家自然基金项目中证明，骨骼肌线粒体稳态不仅参与调控衰老性肌萎缩转归，还通过肌肉因子远程调控心肌衰老进程，这提示骨骼肌是决定系统健康和机体寿命的重要器官之一。本研究从与寿命密切相关的线粒体非折叠蛋白反应（UPRmt）这一全新视角探讨运动干预衰老骨骼肌的机制，核心科学问题是“衰老和运动是否通过活性氧（ROS）调控骨骼肌UPRmt”。拟实现4个研究目标：1）探讨骨骼肌UPRmt在增龄和运动中的生物角色；2）验证不同模式ROS通过SIRT3转化为不同模式UPRmt信号的研究假设；3）验证SIRT3是调控骨骼肌UPRmt生物效应的重要环节；4）验证线粒体因子MOTS-c通过靶向SIRT3诱导骨骼肌UPRmt的研究假设。

本项目以“衰老和运动是否通过ROS调控骨骼肌UPRmt”。为核心科学问题，分别通过in vivo和in vitro实验，系统探讨线粒体非折叠蛋白折叠反应、氧化还原信号和MOTS-c-SIRT3通路的相互关系。主要发现：1）首次证明在线粒体质量控制体系中，UPRmt对增龄、低氧、高脂饮食等病理因素的应答，较线粒体生物合成和线粒体自噬更为敏感，在运动干预中，启动早于其他线粒体质量控制体系环节，可作成肌肉病理变化的早期生物标志，亦可作为运动模拟的潜在靶向。2）首次证明ROS是运动激活骨骼肌UPRmt的必要信号因子，相关信号通路包括ERS（GRP78/PERK/ eIF2α）-miR-208b-PGC-1α和ATF5-Nrf2-Foxo3。3）首次证明SIRT3是激活骨骼肌UPRmt生物效应的必要条件之一，线粒体因子MOTS-c通过靶向SIRT3诱导骨骼肌UPRmt。这为后期通过运动模拟延长寿命提供生物靶向。