胶质细胞ADAM10通路在脑缺血血脑屏障通透性增加过程中的作用和机制研究

目前胶质细胞自身的结构和功能障碍导致脑缺血后血脑屏障通透性增加的研究相对较少。ADAM10是近年来发现的一类解整合素-金属蛋白酶，在缺血边缘区活化的星型胶质细胞高表达。我们采用cre-loxp技术特异性敲除星型胶质细胞上的ADAM10，观察到微血管周围仅有散在的星形胶质细胞，血管终足少且不能很好的包裹血管，内皮肿胀，基底膜不完整，血管外可以见到明显漏出的红细胞。提示ADAM10缺乏可能影响星型胶质细胞的结构和功能，导致血脑屏障的通透性增加。结合既往的研究，我们推测ADAM10-N-cadherin通路和Notch通路参与维持缺血后星型胶质细胞介导的血脑屏障的稳定。基于此，本研究试图通过细胞培养和基因敲除动物模型全面系统的研究胶质细胞ADAM10通路与脑缺血病理过程中血脑屏障通透性的关系，以及如何调控胶质细胞ADAM10通路而达到神经保护作用，为寻求脑缺血新的治疗靶点提供科学依据。

目前胶质细胞自身的结构和功能障碍导致脑缺血后血脑屏障通透性增加的研究相对较少。ADAM10是近年来发现的一类解整合素-金属蛋白酶，在缺血边缘区活化的星型胶质细胞高表达。我们推测ADAM10-N-cadherin通路参与维持缺血后星型胶质细胞介导的血脑屏障的稳定。基于此，本研究试图通过细胞培养和基因敲除动物模型全面系统的研究胶质细胞ADAM10通路与脑缺血病理过程中血脑屏障通透性的关系，以及如何调控胶质细胞ADAM10通路而达到神经保护作用，为寻求脑缺血新的治疗靶点提供科学依据。结果表明特异性敲除星形胶质细胞ADAM10影响星形胶质细胞增殖，细胞骨架蛋白表达减少，星形胶质细胞血管终足电子密度降低，结构不清晰，血管终足不能很好的包裹血管。而且ADAM10还影响星形胶质细胞功能，特异性敲除星形胶质细胞ADAM10抑制水通道蛋白AQP4的表达，减少促血管生长素-1（Ang-1）的分泌。ADAM10基因敲除导致参与构成血脑屏障的内皮细胞紧密连接缺失，内皮肿胀，基底膜不完整，皮层血管密度降低，血流速度减慢，血管外可以见到明显漏出的红细胞。ADAM10调控细胞生物学活性所涉及的信号途径非常广泛，我们的研究提示，α-分泌酶ADAM10通过影响星形胶质细胞N-cadherin和β-catenin的表达，上调AP-1的活性，抑制星形胶质细胞分泌Ang-1，影响血管稳定性，导致血脑屏障开放；ADAM10-Erb/EGFR信号通路也可以影响胶质细胞分泌炎性细胞因子。本研究结果提示ADAM10可能通过N-cadherin等信号传导通路影响胶质细胞的结构和功能，影响星型胶质细胞与血管内皮细胞之间的信号交流，导致血脑屏障的通透性增加，为寻求脑缺血新的治疗靶点提供科学理论依据。