以激酶BRK为靶点的乳腺癌靶向药物研究

Breast tumor kinase(BRK) was cloned from a metastatic breast tumor. BRK plays important role in proliferation, survival and migration of breast cancer cells, which makes it a potential therapeutic target for breast cancer. However, there are no specific BRK inhibitors reported to date. To this end, we set up a differential cytotoxicity profiling for BRK inhibitors and finally got a potential BRK inhibitor TM-V-17. In this study, we will focus on the selectivity and efficacy of TM-V-17 in breast tumors. Detailed mechanism of the anti-tumor potency of TM-V-17 will be characterized, followed by preclinical evaluation in cellular and murine models of breast cancer. This work will enable the development of target therapeutic strategy of breast cancer by targeting protein kinase BRK.

乳腺癌激酶（Breast tumor kinase, BRK）是一个从高转移的乳腺癌组织中克隆得到的酪氨酸蛋白激酶，它在乳腺癌的发生发展过程中起到了重要的作用，有望成为乳腺癌靶向治疗的良好靶标。然而，目前还没有在体内有效的BRK抑制剂的报道。前期工作中，我们率先构建了稳定表达重组BRK的“靶向细胞毒”筛选模型，通过筛选和优化获得了一个潜在的BRK抑制剂TM-V-17。作为目前发现的第一个具有体内药效的潜在BRK抑制剂，在本项目研究中我们将：1）进一步确证TM-V-17的靶向性和选择性；2）深入挖掘TM-V-17抑制乳腺癌细胞生长和转移的作用机理；3）用详细的动物模型评价TM-V-17的体内药效；4）药代动力学初步探索TM-V-17的安全性及应用于乳腺癌治疗的可行性。该工作将为发展以BRK为靶标的乳腺癌靶向治疗奠定理论基础。

乳腺癌激酶（Breast tumor kinase, BRK，也称为PTK6）是一个从高转移的乳腺癌组织中克隆得到的蛋白酪氨酸激酶，在乳腺癌的发生发展过程中起到非常重要的作用，可以作为靶向激酶药物的潜在靶标。针对目前国际上还未有具有体内药效的BRK抑制剂的情况，本课题通过“以化合物为中心”的高通量筛选策略，应用“靶向细胞毒”筛选平台，发现并优化了以BRK为靶标的小分子化合物XMU-MP-2。XMU-MP-2不仅能够显著地抑制BRK的激酶活性和下游信号通路，还能够促进BRK高表达的乳腺癌细胞凋亡。进一步的研究表明，XMU-MP-2是一个ATP竞争型抑制剂，通过与BRK的ATP结合口袋结合，有效地抑制BRK的激酶活性。同时，在BRK稳转Ba/F3细胞和BRK阳性乳腺癌细胞的小鼠移植瘤中，XMU-MP-2都表现出了优异的抑癌效果。不仅如此，当XMU-MP-2与HER2抑制剂CP724,714或雌激素受体（ER）抑制剂他莫昔芬联用时，均表现出明显的协同作用。我们的工作验证了激酶BRK可望作为乳腺癌治疗的药物靶标，为乳腺癌的靶向治疗提供新策略。同时，在此研究中，我们构建了一系列结构新颖的特色聚焦化合物库，为目前难靶激酶抑制剂的研发、尚无有效靶向治疗手段的癌症治疗策略提供了化合物基础。在本项目的资助下，实际发表3篇SCI论文，3篇的IF均大于5。