靶向LAPTM4B-35蛋白的抗肝癌化合物的设计、合成与生物评价

我国肝癌发病率和病死率高，目前尚缺乏切实有效的治疗手段，严重威胁人民健康。原癌基因LAPTM4B由我国科学家首先克隆和鉴定，在肿瘤的发生、发展和转移中具有关键作用。前期研究发现，LAPTM4B-35蛋白在肝癌中表达显著增高，是肝癌细胞信号网络的核心分子。缩氨硫脲类化合物IMMLG-597作为其靶向性抑制剂在细胞水平和动物水平显示出明显的抗肝癌活性。本课题拟以IMMLG-597作为先导化合物，结合前期在"骨架导向"合成苯并杂环小分子并发现抗肿瘤活性分子的研究基础，采用基于片段的药物设计方法，将缩氨硫脲或其生物电子等排体和优势杂环骨架整合到一个分子中，通过改变多样性取代基，获得抗肿瘤活性更强、生物利用度高、毒性低的抗肝癌新药候选物。

溶酶体4次穿膜蛋白B（LAPTM4B-35）在肝癌中表达显著增高，是肝癌细胞信号网络的核心分子。缩氨硫脲类化合物IMMLG-597作为其靶向性抑制剂在细胞水平和动物水平显示出明显的抗肝癌活性。本课题以IMMLG-597作为先导化合物，结合前期在“骨架导向”合成苯并杂环小分子并发现抗肿瘤活性分子的研究基础，采用基于片段的药物设计方法，将缩氨硫脲或其生物电子等排体和优势杂环骨架整合到一个分子中，通过改变多样性取代基，获得抗肿瘤活性更强、生物利用度高、毒性低的抗肝癌新药候选物。本课题共合成121个目标化合物，通过活性评价发现了一类全新结构的苯并咪唑类衍生物，3个化合物体外抑制肿瘤细胞的作用与先导化合物的活性水平相当，但理化性质大为改善。在整体动物实验中，两个化合物具有明显的抑制肝癌生长作用。机制研究表明，活性化合物对肿瘤细胞中被LAPTM4B-35过度活化的PI3K/AKT信号通路具有抑制作用，从而对肿瘤细胞实施抑制存活、增殖和迁移的调控作用，阻碍肿瘤的生长和转移。本课题发现了一类具有全新结构的抗肿瘤活性化合物，为缩氨硫脲类化合物的结构改造和优化提供了新的思路。本课题的顺利实施为进一步研制抗肝癌药物提供了重要的工作基础。