甲胎蛋白AFP在肝细胞衰老和恶性转化中的作用机制研究

Premature senescence is a potential tumor-suppressive mechanism in early cancer transitions. Alpha-fetoprotein（AFP）plays a great role in hepatic cellular senescence and malignant transformation, but the mechanisms of its regulation is not clear. Our data tentatively demonstrated that AFP inhibits the expression of transcriptional factor HBP1 through repressing RAR signaling pathway. Transcription factor HBP1 is a dual factor in senescence and tumorigenesis. We tentatively confirmed that AFP facilitates the expression of histone methyltransferase EZH2 through repressing HBP1, resulting in condensation of chromatin DNA and transcription inhibition of growth suppressor gene, p53. The signal axis might restrain HBP1-induced premature senescence and promote tumor growth. In this study, we will explore thoroughly the regulation mechanisms of RAR-HBP1-EZH2-p53 signal axis by AFP, as well as its roles and influencing factors in cell senescence and malignant transformation. The investigation will provide theorial and experimental basis for exploring the characteristic essence of senescence and tumor transformation.

在早期癌症转化过程中，诱导细胞衰老是抑制肿瘤发生的重要机制之一。甲胎蛋白AFP在肝脏细胞恶性转化和肝癌发生过程中起着重要的作用，但其作用机制不清。我们的研究初步证实AFP通过抑制RAR信号通路来抑制转录因子HBP1基因的表达，HBP1是在细胞衰老和肿瘤发生过程中均发挥作用的双重活性的调控因子，我们初步证实AFP对HBP1的抑制作用促进了HBP1下游靶基因组蛋白甲基转移酶EZH2基因的表达，使细胞内组蛋白H3K27me3甲基化水平增加，调节染色质DNA的致密性，抑制一些生长抑制基因如p53基因的转录，从而抑制了HBP1所诱导的细胞的衰老过程，促进了肿瘤细胞的增殖。本研究将深入探讨AFP对RAR-HBP1-EZH2-p53信号通路的调控机制，以及这条信号通路在肝细胞衰老和恶性转化中的作用及影响因素。本研究将为探索肝细胞衰老及肿瘤转化的本质提供理论与实验依据。

肝细胞癌是肝脏常见的恶性肿瘤之一，在我国发病率很高。甲胎蛋白（AFP）异常高表达与肝细胞癌的发生发展密切相关，但其作用机制不清。我们的研究初步证实转录因子HBP1转录抑制AFP基因的表达，通过下调AFP蛋白水平，降低AFP对PTEN，Caspase-3等蛋白的抑制作用，从而诱导细胞衰老，抑制肝癌细胞的恶性表型。如果HBP1 knockdown，则促进AFP基因表达，促进肝癌细胞的恶性表型。动物实验也证实HBP1敲除小鼠易诱导肝细胞癌的发生，说明HBP1缺失或突变是AFP基因转录激活并诱发肝细胞癌的重要因素。本研究揭示了HBP1-AFP信号通路调控肝细胞衰老和肝癌细胞增殖和侵袭的分子机制，为肝细胞癌的预防、治疗，以及药物靶点的筛选提供理论与实验依据。