基于GPR119和DPP-IV双靶点化合物的设计、合成及抗糖尿病活性研究

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), an incretin hormone, has been emerged as a new therapeutic target for T2DM. Increasing the release of GLP-1 or inhibiting the activity of DPP-IV are both effective approaches for GLP-1-based T2DM treatment..Based on the synergistic effects of DPP-IV inhibition and GPR119 agonism in GLP-1 pathway, the compounds with dual modulation effect targeting GPR119 and DPP-IV were designed, synthesized and evaluated for the treatment of T2DM through the “merged” pharmacophore strategy. The lead compound HBK001 with good GPR119 agonism and potent selective DPP-IV inhibition activities was discovered in our previous work. In order to improve the pharmacokinetics profile and reduce the toxicity of the lead compound HBK001, further molecular design and SAR research will be developed by the structure modification of ending hydrophobic side chain, piperazine linker and xanthine scaffold through the re-cycle design-synthesis- evaluation-design protocol. Meanwhile, the structure-pharmacokinetics and structure-toxicity relationship will also be concluded. The aim is to obtain the novel lead compound or drug candidate with high anti-diabetic activity, low toxicity and good pharmacokinetics property for further pre-clinical investigation.

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)作为一种肠促胰岛素，是治疗2型糖尿病的重要靶标。促进GLP-1生成和抑制DPP-IV活性均是有效发挥GLP-1活性的重要途径。.本课题运用一药多靶的药物设计策略，利用GPR119激动剂和DPP-IV抑制剂作用于同一通路的特点，基于GLP-1的生物学效应，通过药效片段“融合”的方式，开展了同时靶向GPR119和DPP-IV的化合物设计、合成及降糖活性研究。以前期获得的具有较强GPR119激动作用和DPP-IV抑制活性的化合物HBK001为先导物，分阶段分层次开展药物分子设计，重点针对HBK001药代性质和潜在毒性问题，对末端疏水侧链、哌嗪连接链以及黄嘌呤母核进行结构修饰和改造，希望通过循环设计-合成-评价-设计的方式，总结和完善构效关系规律。同时找到结构-药代和结构-毒性之间的关系规律，最终获得抗糖尿病活性强、代谢性质优良并且毒副作用低的先导物或候选物。

本课题基于GLP-1的生物学效应，通过药效片段“融合”的方式，开展了同时靶向GPR119和DPP-IV的化合物设计、合成及降糖活性研究。采用优化的汇聚式合成路线，分别针对末端疏水侧链、哌嗪连接链、极性头及母核等区域进行系统结构修饰，总计合成84个结构全新的目标化合物并进行了核磁氢谱、碳谱、高分辨质谱等多谱学的结构确证。体外活性结果显示，所合成的大部分目标化合物均呈现较好的DPP-IV抑制活性和DPP-8/9选择性，部分化合物具有一定的GRP119激动活性。通过代谢稳定性、溶解性和细胞毒性等早期成药性评价，确定HBK001盐酸盐为先导物并开展了详细的药效学、药代及毒性研究工作。实验结果显示，该化合物具有明确的体内降糖活性、保护胰岛β细胞功能以及较强的促GLP-1和胰岛素分泌作用。此外，HBK001盐酸盐具有高渗透性和良好的肝微粒体代谢稳定性，与5个种属的血浆蛋白结合率较高(PPB>96%)；无细胞毒性，小鼠急毒LD50>1.5g/kg且Mini-Ames结果为阴性，显示较高的安全性，但对hERG K+具有中等程度的抑制作用IC50为4.9μM，需要进一步关注其心脏毒性的潜在风险。通过基于结构与活性、毒性评价的循环设计与合成，找到了影响hERG毒性的骨架片段，为后续研究提供了思路。HBK001的多靶向性对于传统降糖药物继发性失效、GLP-1分泌缺陷型或对DPP-IV抑制剂不敏感的糖尿病患者，有可能发挥良好的降糖作用，从而实现个性化用药。