长非编码RNA在海马神经环路和老年痴呆记忆丧失过程中的作用机理

Long non-coding RNAs (lncRNAs) are a class of critical non-protein coding RNA regulators that have recently been found to be involved in regulation of gene expression, cell cycle and stem cell differentiation. Recent studies have shown that the synaptic plasticity can be regulated by lncRNAs. However, whether lncRNA is also involved in regulation of hippocampal neural circuit and memory loss in Alzheimer’s disease (AD) is poorly understood. Our hypothesis is that β-amyloid and ApoE, which are key proteins in AD pathological processes, may regulate lncRNAs network and then affect hippocampal neural circuit and the critical genes involved in memory formation in physiological conditions and memory loss in Alzheimer’s disease. Our goal is to screen and characterize the lncRNAs involved in hippocampal neural circuit regulation, and understand the molecular and cellular mechanisms by which lncRNAs govern hippocampal neural circuit and memory processes. Further, we will also study how these hippocampal neural circuit pathways regulated by lncRNA controls neuronal survival, degeneration and the pathological processes in Alzheimer’s disease. By comparing lncRNA regulatory network between familial and sporadic Alzheimer’s disease, our proposed studies should establish critical knowledge on the molecular and cellular mechanism by which lncRNA regulatory network in hippocampus controls neural circuit pathways and memory loss in Alzheimer’s dieases. These studies will likely identify novel targets and therapeutic methods to combat neurodegenerative diseases, such as Alzheimer’s disease.

长非编码RNA作为一类重要的非蛋白编码RNA，参与基因表达，细胞周期，干细胞分化等各种调控。最近研究发现长非编码RNA参与突触可塑性的调控，但长非编码RNA与记忆相关的海马神经环路的关系并不清楚，尤其是在老年性痴呆的记忆丧失过程中的作用更不清楚。我们提出假设，β淀粉样蛋白和ApoE等AD病理关键蛋白可以通过调节lncRNA网络来调控海马神经环路记忆相关基因表达，从而影响AD有关的记忆丧失过程。在本研究中，我们将利用RNA测序技术筛选揭示参与海马神经环路调控的长非编码RNA，以及这些长非编码RNA对记忆形成储存等过程的调控机制；同时深入研究长非编码RNA调控的神经环路对神经元的活性和凋亡以及老年痴呆的记忆丧失过程等的调控机制。最终通过比较家族性和散发性老年性痴呆的长非编码RNA调控网络，揭示这两种形式的老年性痴呆在海马神经环路以及记忆调控上的内在关联，从而提供全新的治疗方案。

长链非编码RNA（lncRNA）的种类和序列已经被鉴定了很多，目前提出的主要功能方式有：信号分子、诱饵分子、引导分子、支架分子、增强子、短肽等几种方式在转录水平和转录后水平调控基因的表达。最近的研究表明，lncRNA参与突触可塑性以及突触活性的调控，但lncRNA与学习记忆相关的海马神经环路的关系不清楚，尤其是lncRNA在阿尔茨海默病的病理过程中的作用很不清楚。通过本项目的研究，我们取得了大量的数据，发现的结果简要概述如下，1）研究和揭示AD病理过程中有20多个lncRNA在家族性和散发性AD中参与海马神经环路的调节过程以及突触功能的调节。2）研究和揭示参与海马神经环路调节过程的lncRNA的目标调节基因（包括突触功能相关基因，synaptophysin和PSD95等；以及突触活性相关基因NMDA受体等）和lncRNA的调控网络，深入理解家族性和散发性AD对lncRNA介导的海马神经环路调控网络的差别（调控基因不同，但都和突触活性和功能相关），从而揭示AD病理过程中调节海马神经环路的lncRNA调控网络。3）研究和揭示lncRNA是通过转录以及转录后调控调节记忆相关的基因(CREB信号通路基因和NMDA受体等)来参与到AD病理调控过程中，同时参与调控AD病理过程中的关键病理因子Aβ的代谢与沉积，同时影响Aβ相关的毒性。这些研究不但会帮助我们理解lncRNA在AD病理中的分子细胞机制，而且将会为我们理解海马神经环路在AD病理过程中的作用提供全新的认识，从而为治疗和预防AD提供全新的方案。在国际重要SCI学术期刊上发表论文2篇，同时还有3篇论文正在投稿中。积极参与组织了多次国际和国内有关阿尔茨海默病研究的学术会议，作为大会副主席在合肥主办了“国际阿尔茨海默病高峰论坛”，国家基金委第165期双清论坛“阿尔茨海默病：世纪机遇与挑战”，以及“阿尔茨海默病与学习记忆障碍高峰论坛”等大型学术会议，并做大会报告介绍进展，增强了中国在阿尔茨海默病研究领域的国际影响力，极大提高了科研水平，同时增强了对该领域的认知。