老年痴呆记忆损伤的神经环路机制和干预策略

A loss of memory is one of the earliest clinical signs in Alzheimer’s disease and is closely associated with a degeneration of synaptic circuits in the hippocampus. Due to technique limitations, little is known about the structure and function of the individual synaptic circuits in the hippocampus and how synaptic affects in the hippocampus affect the progression of Alzheimer’s disease. The followings are the key questions:.1..The hippocampus contains over 300 million of neurons, which of these neurons develop monosynaptic connections? what are the roles of these connections?.2..Which of these synaptic connections in the hippocampus are affected in Alzheimer’s disease?.3..Whether interception of synaptic degeneration in the hippocampus rescues a memory loss in Alzheimer’s disease?.The main goal of this project is to address these three key questions and determine that a selective degeneration of synaptic circuits in the hippocampus contributes to the progression of memory loss in Alzheimer’s disease, and hence provides new strategies and new techniques for the disease therapy.

记忆缺失是老年痴呆疾病早期最常见临床症状，与海马突触环路变性损伤密切相关。由于研究技术手段限制，迄今，我们对海马环路的结构，功能，及其在老年痴呆记忆缺失发生与发展进程中的作用仍不清楚。本项目的关键科学问题如下：.1)海马环路内有哪些神经细胞建立了单突触联接，这些单突触联接的功能（如时间与空间记忆、记忆存储与提取等）是什么？.2)环路内哪些神经突触在老年痴呆疾病记忆丢失过程中发生变性损伤？.3)阻止或逆转海马环路神经突触变性损伤能否有效防治老年痴呆记忆丢失？.本项目将应用我们已经建立的光遗传，单突触示踪和动态脑功能记录技术，结合老年痴呆疾病基因突变动物模型，阐明以上三个关键科学问题，确立海马突触环路变性损伤在老年痴呆疾病记忆丢失发生与发展过程中的作用，从而建立老年痴呆疾病诊疗的新方法和新手段。

记忆缺失是老年痴呆疾病早期最常见临床症状，与海马突触环路变性损伤密切相关。由于研究技术手段限制，迄今，我们对海马环路的结构，功能，及其在老年痴呆记忆缺失，发生与发展进程中的作用仍不清楚。本项目根据制定研究计划，对海马体内神经元组成的单突触连接结构与功能，老年痴呆过程中损伤的神经环路，逆转或阻止海马神经环路突触变性损伤三个科学问题进行研究，形成了如下主要成果：.1)基底前脑斜角带核垂直区胆碱能神经元（vChATs）与海马体齿状回背侧新生神经元（dNGIs）形成功能性单突触连接，该神经环路能调控海马体齿状回背侧新生神经元存活率，影响了小鼠空间记忆的模式分离能力。在阿兹海默症小鼠模型中，vChATs-dNGIs突触传递受损，dNGIs存活率降低，空间记忆能力下降。通过光遗传技术能修复vChATs-dNGIs突触传递，回复dNGIs存活率，并回复其模式分离能力。.2）海马体腹侧区域神经元目前缺乏其具体功能的研究，我们发现CA1区域表达五羟色胺能2型受体的神经元（Htr2c）与EW表达核团缩胆囊素（CCK）的神经元形成功能性单突触连接，并明确EW核团与小鼠注意力这一认知功能相关，受到Htr2c——EWCCK神经环路的调控。明确了海马体腹侧区域神经元在学习记忆中的重要功能。.3）海马体CA1区域椎体神经元内细胞结构蛋白Kibra的N端WW12结构能与树突后区域高密度表达的蛋白质Dendrin形成可解离的结构。当Kibra与Dendrin无法结合时，导致突触传递障碍，无法形成长时程增强，导致小鼠学习记忆能力损伤。这是老年痴呆症患者学习记忆能力下降的关键分子机制。.此外，我们通过基因技术，使用非编码RNA技术或者敲除死亡蛋白激酶-1的功能域，通过调控老年痴呆症模型小鼠内学习记忆相关信号通路，阻止海马体内神经环路突触变性损伤，挽救了老年痴呆症模型小鼠的学习记忆能力。