MiRNA在大脑脂代谢过程以及老年性痴呆病理过程中的作用机制

MicroRNAs (miRNAs) are a class of posttranscriptional regulators that have recently introduced an additional level of intricacy to our understanding of gene regulation.It is estimated that more than 60% of human protein-coding genes harbor miRNA target sites in their 3′ untranslated region and, thus, are potentially regulated by these molecules in health and disease.Recent studies have shown that brain lipid metabolism plays important role in maintaining synaptic functions and Alzhemer's disease (AD) pathogenesis. However, the mechanisms by which miRNA regulate brain lipid metabolism in physiological and pathological conditions are poorly understood. We hypothesized that miRNA regultes brain lipid metabolism and plays critical role in pathogeneis of AD. Our goal is to understand the molecular and cellular mechanisms by which miRNA govern lipid biogenesis, secretion, transport and utilization by neurons. Moreover, we will also study how these lipid processes are regulated by miRNA in neuronal degeneration and Alzhmer's disease pathogenesis. Our proposed studies should establish critical knowledge on how neuron and glia differently regulate brain lipid metabolism and synaptic functions through miRNA, and why neuron and glia have different miRNA regulatory network in lipid metabolism. These studies will likely identify novel targets and therapeutic methods to combat Alzheimer's disease.

miRNA作为非编码小RNA，主要参与基因的转录后调控，人体中大约60%的蛋白编码基因都有miRNA的结合位点，在许多生理以及病理过程中起关键调控作用。最近研究发现脂代谢在大脑的生理以及老年性痴呆病理过程中起重要作用，但miRNA和脂代谢的内在关联，尤其是在老年痴呆病理过程中的作用很不清楚。我们提出假设：miRNA调节大脑脂代谢并在老年痴呆病理过程中起重要调控作用。本研究将揭示miRNA调节脂代谢的机制，包括脂类的胶质细胞合成，分泌，转运以及神经元的吸收和利用；同时深入理解miRNA调控的脂代谢对神经元活性和凋亡以及老年痴呆病理过程的作用机制。通过对miRNA调控的脂代谢过程的研究，阐明脂代谢在胶质细胞和神经元中的调控机制，进一步理解神经元和胶质细胞中miRNA调控网络，最终揭示miRNA调控的脂代谢过程在老年痴呆病理过程中的作用，从而提供全新的治疗方案和药物靶标。

在神经系统中，脂类的合成主要是在星形胶质细胞中完成的，然后转运至神经元加以利用，所以神经元和胶质细胞在脂代谢调控中都有不可替代的作用。最近研究表明miRNA在大脑的生理以及病理中起重要作用，但miRNA和脂代谢的内在关联，尤其是在AD病理过程中的作用很不清楚。通过本项目研究，我们积累了大量数据，发现结果简要概述如下：1）我们首先对AD病理模型鼠和野生对照小鼠海马组织进行体外分离，通过流式细胞分选技术分离出神经元和星形胶质细胞，分别进行miRNA深度测序，发现并鉴定了神经元中miRNA205以及胶质细胞中miRNA199在AD病理中异常增加，同时它们可以下调胆固醇和磷脂的水平。2）我们进一步发现并确认miRNA205的靶标基因是脂蛋白受体LRP1，而miRNA199的靶标基因是ApoE。LRP1是ApoE的受体，在神经元中大量表达，其配体ApoE，却在胶质细胞中大量表达。我们发现miRNA199主要在胶质细胞中调控脂类合成转运，而miRNA205主要在神经元中调控脂类的內吞分解和利用。我们的工作揭示了不同的miRNA在不同类别神经细胞中通过对不同目标基因的调控，协同参与大脑脂代谢过程。3）我们的结果表明miRNA205和miRNA199都直接调控AD病理关键蛋白Aβ的产生和沉积。同时敲低miRNA205和miRNA199可以一定程度地恢复APP/PS1小鼠的神经元的活性，形态和可塑性，改善LTP以及学习记忆等行为性表现。这些研究不但帮助我们理解miRNA在大脑神经元和胶质细胞中对脂代谢调控的不同分子细胞机制，而且为我们理解大脑脂代谢过程在AD病理过程中的作用提供全新的认识，从而为治疗和预防AD提供全新的方案。在国际重要SCI学术期刊上发表论文3篇，同时还有3篇论文正在投稿和修稿中。积极参与组织了多次国际和国内有关阿尔茨海默病研究的学术会议，作为大会副主席在合肥主办了“国际阿尔茨海默病高峰论坛”，国家基金委第165期双清论坛“阿尔茨海默病：世纪机遇与挑战”，以及“阿尔茨海默病与学习记忆障碍高峰论坛”等大型学术会议，并做大会报告介绍进展，增强了中国在阿尔茨海默病研究领域的国际影响力，极大提高了科研水平。