白细胞介素15在缺血性脑损伤中的作用及机制

The influences of local factors on the immune cells in the specific microenvironment of central nervous system (CNS) haven't been investigated in depth. Interleukin (IL)-15 is a proinflammatory cytokine, which plays a pivotal role in immune regulation. However, the role of IL-15 in stroke pathogenesis remains unknown. In the CNS，astrocyte engages in significant cross-talk with CNS-infiltrating immune cells and is a major source of IL-15, therefore, we will focus on astrocyte-specific IL-15 in stroke. For this purpose, we established astrocyte-specific IL-15-expressing transgenic mouse line. After stroke induction, IL-15 transgenic mice developed an exacerbated form of stroke with augmented infiltration of immune cells in the ischemic brain. Thus, we hypothesize that astrocyte-specific IL-15 accelerates stroke progression via boosted CNS immune and inflammatory responses, which is controlled by IL-15-mediated regulation of CNS-infiltrating immune cells. Our objectives are to: 1) Ascertain the impact of astrocyte-specific IL-15 on stroke outcome. 2) Determine the effects of astrocyte-specific IL-15 on CNS immune and inflammatory responses in stroke. 3) Elucidate the contributions of astrocyte-specific IL-15-dependent immune cells to stroke development. The outcome of this proposal will reveal the role of IL-15 and its associated immune cells in ischemic brain injury, and hence provide a novel target for immunotherapies in stroke.

对于中枢神经系统（CNS）特定微环境下局部因素对免疫细胞的影响，目前仍缺乏深入研究。白细胞介素(IL)-15是一种重要的促炎和免疫调节因子,但其对脑卒中的作用尚不清楚。星型胶质细胞是脑内产生IL-15的主要细胞，并与脑内回归的免疫细胞联系紧密。为了研究星型胶质细胞特异的IL-15对缺血性脑损伤的影响,我们创建了星型胶质细胞高表达IL-15转基因小鼠。诱导脑卒中后，IL-15转基因小鼠症状加重且脑内炎症细胞增多。我们假设星型胶质细胞特异的IL-15通过调控免疫细胞促进CNS免疫炎症反应，加速脑卒中进展。我们将研究：1）星型胶质细胞转基因表达IL-15对脑卒中病程的影响；2）星型胶质细胞转基因表达IL-15对卒中后脑内免疫炎症反应的影响；3）星型胶质细胞转基因表达IL-15及其相关免疫细胞影响脑卒中进展的机制。本课题将揭示IL-15在缺血性脑损伤中的作用和机制，为脑卒中免疫治疗提供新的靶点。

对于中枢神经系统（CNS）特定微环境下局部因素对免疫细胞的影响，目前仍缺乏深入研究。白细胞介素(IL)-15 是一种重要的促炎和免疫调节因子,但其对脑卒中的作用尚不清楚。星型胶质细胞是脑内产生 IL-15 的主要细胞，并与脑内回归的免疫细胞联系紧密。本项目我们应用星型胶质细胞高表达 IL-15 转基因小鼠，研究星型胶质细胞特异的 IL-15 对缺血性脑损伤的影响及免疫机制。我们发现卒中后星型胶质细胞特异性表达的 IL-15激活以NK细胞为代表的免疫细胞，细胞因子 IL-15 作为星形胶质细胞和淋巴细胞之间联系的桥梁，介导了细胞免疫，扩大了局部炎症，并最终加重脑损伤，继而影响脑内的免疫炎症反应和脑卒中的预后。此外，我们从免疫器官、细胞及分子水平揭示脑缺血后引起免疫缺陷的机制，揭示卒中后感染的发生机理。本研究揭示 IL-15 在缺血性脑损伤中的作用和机制，为脑卒中免疫治疗提供新的靶点。