甘草黄酮渗透皮肤的网络屏障及其调控机理研究

The physical barrier, biochemical and immunological barriers of the transdermal process constitute the network of skin barrier that influence the skin permeability of drugs. Research on skin barrier network and regulation mechanism of Chinese medicine is a very important link for the development of transdermal drug delivery preparation. On the basis of our preliminary studies, we choose licorice flavonoids as a representative traditional Chinese medicine ingredients to create a technology platform of skin penetration network barriers (physical barrier, biochemical barrier, immune barrier) and pharmacokinetic research platform of skin cells which is suitable for the study of its complex system study . We hope to investigate the process and the regulation mechanism of percutaneous absorption for the skin permeability of licorice flavonoids using association analysis, the content are as follow: On a macro level, we study the regulation effects of skin physical barrier, biochemicalbarrier and immune barrier for topical pharmacokinetics and infiltration process when the main components of licorice flavonoids penetrate the skin; On a macro level, we study licorice flavonoids osmotic keratinocyte cell dynamics, including the whole cell level study, the subcellular level research, PK-PD combining research, for revealing its within target cells dynamics process and rules.These findings will provide theoretical basis for Chinese herb external dosage form, especially topical preparations, in formulation selection, prescription screening, process optimization, quality evaluation and clinical application.

药物渗透皮肤过程中存在的物理屏障、生化屏障及免疫屏障等共同构成了影响药物渗透皮肤的网络屏障，研究中药渗透皮肤网络屏障及调控机理是经皮给药制剂研发过程中非常重要的环节。本项目拟在前期研究的基础上，选择甘草黄酮作为中药大类成分代表，构建适合于中药大类成分复杂体系研究的皮肤吸收网络屏障（物理屏障、生化屏障、免疫屏障）技术平台。研究甘草黄酮主要成分渗透皮肤的局部药代动力学及渗透过程中皮肤物理屏障、生化屏障、免疫屏障的调控作用。最后整合研究内容进行关联分析，全面总结甘草黄酮渗透皮肤网络屏障的过程及调控机理。本项目的开展将为中药外用制剂尤其是局部外用药制剂的剂型选择、处方筛选、工艺优化、质量评价和临床合理应用提供理论依据。

本项目以甘草黄酮为研究对象， 研究了药物渗透皮肤过程中存在的物理屏障、.生化屏障及免疫屏障等共同构成了影响药物渗透皮肤的网络屏障。 甘草黄酮体内.外渗透皮肤行为的结果显示甘草黄酮可能主要渗透进入表皮， 并在表皮内逐渐滞.留； 药物渗透皮肤的物理屏障结果表明甘草黄酮可通过轻度的降低表皮活性细胞.物理屏障从而渗透皮肤，同时皮肤中神经酰胺代谢速度改变，加速神经酰胺的代.谢， 降低了皮肤的物理屏障；药物渗透皮肤的生化屏障结果揭示甘草黄酮可引起.大鼠皮肤中毛囊皮脂腺的药物代谢速度改变，加速药物的代谢，加速了大鼠皮肤.毛囊皮脂腺对甘草黄酮的吸收；药物渗透皮肤的免疫屏障结果表明，皮肤中免疫.屏障相关蛋白 IFN-γ、IL-10、HBD-2 的表达均有不同程度的升高，其中 IFN-γ 的.表达变化最明显，呈梯度依赖性， HBD-2 表达的变化程度较为缓和，各组差异程.度稍低；甘草黄酮渗透角质细胞的细胞药代动力学结果表明，异甘草素通过胞吞.胞吐方式进出细胞，且在细胞质中完成了水解代谢的过程，此外，对于甘草查尔.酮 A 及光甘草定，成像结果表明其药物分布也集中在细胞质中。 .甘草黄酮对痤疮引起的受损皮肤屏障的代谢组学结果显示， 痤疮大鼠模型其.背部皮肤的氨基酸代谢 （以亮氨酸、 天冬氨酸及酪氨酸等为代表） ， 脂质代谢 （以.磷脂类、鞘脂类为代表）呈现紊乱状态，而甘草黄酮干预后能恢复大鼠皮肤代谢.的稳态从而发挥痤疮治疗作用。 甘草黄酮对痤疮引起的受损皮肤屏障的蛋白质组.学结果显示，甘草黄酮一方面能抑制 14-3-3 蛋白的表达从而促使 FoxO 激活，同.时抑制了线粒体活性以及蛋白、脂质的合成代谢通路与促进酯类水解，抑制痤疮.的发展，另一方面下调 Msn 的表达来阻止白细胞的跨内皮转移，降低皮肤炎症.浸润。 .本研究是对前期项目研究结果的深入与完善， 研究结果进一步科学阐释了中.药组分的多成分多靶点作用，为传统中药外治法提供科学依据，有助于推进传统.中药理论的现代化、国际化进程。