长链非编码RNA在大脑海马区衰老及相关神经退行性改变中的功能及分子 细胞机制

Mammalian genome encodes tens of thousands of long non-coding RNA (lncRNA). 40% of these lncRNAs are specifically expressed in the brain and show precisely regulated temporal and spatial expression patterns. Recent studies have shown that lncRNA is critical for synaptic plasticity and neurological diseases, however, the role of lncRNA in brain aging remains elusive, especially in neurodegenerative processes. We hypothesize that abnormal lncRNA expression during brain aging process leads to learning and memory related neuronal network dysfunctional, which further results in neurodegenerative processes and neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease. Based on our previous studies, we will utilize cellular and animal models to study: 1.the molecular mechanism by which lncRNA functions in hippocampal aging process; 2.the inter-relationship between brain aging induced-lncRNA change and neurodegenerative processes. We will use neuronal RNA deep sequencing to screen for lncRNA whose expression changes dramatically in the hippocampus during neurodegenerative processes. Next, cellular models will be used to further confirm and animal models will be used to study the physiological function. Finally, these studies will likely provide us the deeper understanding about brain aging and neurodegenerative processes and new therapeutic methods to combat neurodegenerative diseases.

哺乳动物基因组编码上万个长链非编码RNA（lncRNA）,其中40%lncRNA在大脑中特异性表达。最近研究发现，lncRNA参与突触可塑性和神经系统疾病调控，但是lncRNA在大脑衰老以及神经退行性改变过程中的作用并不清楚。我们提出假设，大脑衰老过程中lncRNA异常会引起认知相关神经网络或功能的改变，从而导致相关的神经退行性改变，最终导致阿尔茨海默病等。本研究将根据前期研究的基础，利用细胞和动物模型来深入研究：1.lncRNA在认知相关神经系统（海马区为主）衰老过程中的作用及分子机制；2.脑衰老过程中lncRNA异常与神经退行性改变的内在关系。通过RNA深度测序，筛选海马区衰老及神经退行性改变过程中发生特异改变的lncRNA, 利用细胞以及动物模型进行筛选确认和功能研究，从而深入理解lncRNA在大脑衰老以及神经退行性改变过程中的分子细胞机制，最终提供基于lncRNA的全新治疗方案。

哺乳动物基因组编码几万个非编码RNA和RNA结合蛋白,其中大量的非编码RNA和RNA结合蛋白在大脑中特异性表达。最近研究发现，非编码RNA和RNA结合蛋白参与突触可塑性和神经退行性疾病的调控，但是非编码RNA和RNA结合蛋白在大脑衰老以及神经退行性改变过程中的作用并不清楚。在本项目的研究中，１）我们发现胶质细胞来源的ApoE通过其携带的miRNA调控神经元脂代谢和学习记忆过程，并参与阿尔茨海默病病理进程。ApoE介导的神经元的代谢和表观遗传调控表现为明显的亚型特异性，ApoE4调控神经元胆固醇代谢和表观遗传的能力显著弱于ApoE3。这些结果从代谢和表观遗传的调控的角度，诠释了ApoE4是如何参与阿尔茨海默病的病理进程的。该成果已经以学术论文的形式发表在国际重要期刊Neuron上。２）同时我们还发现了一个RNA结合蛋白hnRNP DL以及其如何通过调控RNA剪接过程参与调控大脑衰老以及阿尔茨海默病进程，为进一步理解衰老的大脑的分子机制以及衰老相关的神经退行性疾病的发病机制提供了重要线索,也为治疗衰老相关神经退行性疾病提供了全新的靶点。该研究结果发表在国际期刊Molecular Neurodegeneration上。３）该研究揭示了大脑PFC区的SFRS11通过调控ApoE/LRP8介导的JNK信号通路影响神经元和胶质细胞之间的通讯，从而调节衰老和神经退行改变相关的记忆减退，为不同物种之间的学习记忆等复杂行为差异提供了一种全新的表观遗传调控机制。同时也为理解非编码RNA介导的表观遗传调控在衰老尤其是脑衰老向神经退行改变转变过程中的作用机制提供了重要线索。该成果已经以学术论文的形式发表在国际重要期刊Cell Reports上。综上，这些研究都阐明了非编码RNA和RNA结合蛋白在大脑衰老以及神经退行性改变过程中的作用机制，并为衰老相关的神经退行性疾病的治疗提供了靶标。