肿瘤分子靶向治疗产生多倍体的耐药机制

探讨肿瘤细胞对分子靶向药物耐药的机制是当前的迫切需要。申请人发现细胞周期激酶异常能导致纺锤体组装检测点(SAC)功能缺陷，产生多倍体细胞(PNAS，2006；Blood，2008；Cancer Res.，2007&2010)，而在此基础上产生的非整倍体和基因组不稳定性正是肿瘤耐药的主要原因之一。前期研究发现凋亡相关蛋白参与SAC异常诱导多倍体的过程，与靶向药物耐药密切相关。为了找到逆转多倍体耐药、提高小分子靶向药物疗效的策略，本课题将系统地探讨多倍体与靶向药物耐药关系、鉴定多倍体细胞的耐药特征。通过分子靶向药物诱导多倍体形成的耐药模型，研究SAC缺陷与多倍体耐药的相关性，阐明利用凋亡蛋白逆转该耐药性的可行性；并在动物模型和临床上验证干预凋亡蛋白影响SAC功能与肿瘤治疗及预后的关系。本课题将为提高靶向药物疗效提供重要的理论基础，为研发特异性杀伤多倍体细胞的小分子抑制剂提供充分的研究信息。

多倍体细胞的产生是导致肿瘤对分子靶向药物耐药的主要原因之一。纺锤体装配检测点（SAC）是维持细胞基因组稳定性的关键环节。SAC功能缺陷会导致染色体数目异常，继而出现多倍体现象，是肿瘤细胞发生耐药的始动步骤之一。SAC 功能异常导致多倍体产生、进而引起靶向药物耐药的具体机制已是本领域亟待解决的重大课题。本项目在以细胞周期蛋白为靶点的靶向治疗中，系统地阐明多倍体耐药的分子机制，明确由SAC 功能缺陷导致的多倍体产生与靶向药物耐药之间的关系，通过干预凋亡相关蛋白，进一步探索能逆转由SAC 功能缺陷导致的耐药的策略。.本项目以申请书及任务书既定研究内容为基础，严格按照项目总体要求，高质量地开展了研究工作，总体上已完成计划任务。完成的研究目标包括：a. 成功构建新型Aruora激酶抑制剂（MK-0457和ZM）诱导多倍体细胞形成的耐药模型。另外，我们运用细胞周期抑制剂Oxindole-1 (Ox-1) 诱导有丝分裂滑移（mitotic slippage），从而产生AML多倍体耐药细胞。b. 阐明糖酵解通路、自噬通路、mTOR通路在多倍体细胞产生耐药中的分子机制。c. 探讨靶向凋亡蛋白Bcl-2可逆转多倍体细胞的耐药。d. 自主设计开发新型Aurora抑制剂，并体外及体内证实其抗肿瘤活性。e. 在大规模的临床标本中验证AURKA、LC3-II、beclin-1、Bcl-XL等耐药相关因子与肿瘤预后的关系。在本项目的资助下，项目组在Nature Communications，Autophagy，Molecular Cancer Therapeutics等国际学术期刊上共发表SCI论文27篇，其中大于10分3篇，大于5分12篇，总计被引用超过150次。获得专利授权2项。项目负责人带领的研究团队获得中国抗癌协会科技奖二等奖（2012）。项目负责人刘强教授入选卫生部有突出贡献中青年专家（2012）、科技部中青年科技创新领军人才（2013）、长江学者特聘教授（2014）。本项目培养广州市珠江科技新星1名（龙梓洁，2012），“广东省特质计划”科技创新青年拔尖人才1名（龙梓洁，2014），培养博士后2名，博士15 名，硕士3 名。项目负责人刘强教授还作为大会发起人， 2012-2016 年连续五年主办中国•棒棰岛国际肿瘤前沿论坛，推动了肿瘤学领域国际国内的合作交流。