人锌指蛋白ZNF300基因表达干预对肝癌多药耐药的调控作用

多药耐药是肝癌临床化疗的主要障碍，其产生机制尚不明确，针对P-gp等多药耐药致病基因设计的治疗方案疗效并不理想，因此寻找新的分子机制和作用靶点已经成为肿瘤多药耐药研究的重点和难点。我们发现一种新的锌指蛋白类转录因子基因ZNF300在早期胚胎肝脏和肝癌组织中高表达，并可以通过上调ERK通路和NF-κB通路的活性促进肿瘤细胞增殖；在此基础上，我们又发现ZNF300的过表达可以促进HepG2的抗药性，上调耐药基因P-gp的表达水平，同时HepG2/ADM耐药细胞株中检测到ZNF300的高表达。本研究拟购置多种肝癌多药耐药细胞株，建立裸鼠皮下移植瘤模型，收集肝癌病人手术标本进行原代细胞培养，观察ZNF300基因表达干预后肝癌细胞药物敏感性的变化，并探讨其精细分子调节机制，以阐明ZNF300 调控肝癌多药耐药的信号转导机制，指导临床化疗，为ZNF300成为逆转肝癌多药耐药的新靶点积累资料。

在本项目中，我们共完成两部分研究内容，并进行了一部分前瞻性研究。.第一部分：证明了ZNF300过表达可以通过上调肝癌细胞HepG2中耐药基因MDR1的表达促进肝癌的耐药性。本部分研究结果我们正整理成一篇英文论著待发表。.第二部分：构建了HepG2/VCR耐药细胞株，并通过ZNF300基因的过表达和Knockdown实验，证明了ZNF300基因Knockdown可以通过抑制MDR-1基因的表达促进HepG2/VCR的药物敏感性。这部分研究结果已发表了一篇论著，题为：“ZNF300基因在肝癌耐药细胞HepG2/VCR中的表达及功能初探”。其详细机制正整理成一篇英文论著待发表。 .前瞻性研究内容：1）ZNF300基因可能通过影响WNT通路的活性调控肝癌、白血病等肿瘤的药物敏感性。2）本项目的部分经费用以研究内质网应激相关基因ARMET/MANF在慢性髓细胞白血病耐药性产生机制中的相关功能，其研究结果正整理成一篇中文论著待发表。