GADD45家族蛋白在重编程中的作用及其机理研究

体细胞重编程技术的出现是生命科学领域的一个重大突破，对于重编程机理的研究将有力地推动再生医学的发展，促进人们对于细胞及器官发育的理解。我们最近发现，GADD45家族蛋白是一类能够显著提高重编程效率的基因，而且cMyc能够增强GADD45的作用效果。先前的研究表明p53/p21信号通路抑制重编程进程，同为p53下游基因的GADD45家族蛋白却对重编程有促进作用,推测GADD45家族蛋白能够增强细胞对于DNA损伤的修复而减弱p53的激活，从而促进重编程过程。我们将从cMyc、p53对GADD45功能调节，GADD45下游信号调控网络等方面深入研究其作用机理，为制备出更为安全的iPSC细胞提供指导，促进再生医学的发展。

本项目用三年的时间（2012年1月-2014年12月）研究Gadd45a蛋白对小鼠体细胞重编程的影响，并从Myc蛋白对Gadd45a功能调控，Gadd45a下游信号调控网络等方面深入研究其作用机理，将为制备出更为安全的iPS细胞提供指导，促进再生医学的发展。在三年的时间中，我们研究了Gadd45a在重编程过程中的作用，发现Gadd45a能显著提高重编程效率，诱导出的iPS细胞有多能性,并且具有生殖系传递能力。Gadd45a能改善Myc蛋白在重编程中的负面作用；Gadd45a蛋白结构与其功能密切相关。此外，机理研究表明，Gadd45a不通过DNA去甲基化来促进重编程。Gadd45a在SKO与SKOM诱导的重编程过程中调控网络有较大差别，但它在三四因子诱导的重编程中都能促进多能性基因的表达。本研究结果加深了人们对Gadd45a蛋白功能的了解和对重编程过程机理的理解，同时提出了一种新的高效诱导重编程的方法。