Juxtanodin在中枢神经系统的表达及其参与少突胶质细胞形成髓鞘中的作用

髓鞘是维持神经冲动正常传递的重要结构。少突胶质细胞是中枢神经系统主要的髓鞘形成细胞，其细胞骨架的变动及相应的细胞突起的生长对于髓鞘的形成至关重要。Juxtanodin（JN）是近年来新发现的少突胶质细胞特异的骨架蛋白，存在于髓鞘结构的外层并可促使细胞发出丝状突起。但是，JN参与髓鞘形成的具体机制及其与脱髓鞘疾病的联系目前并不清楚。本项目利用免疫组织化学、RNAi及脱髓鞘动物模型等手段，从JN的时空表达特点出发，研究其调控细胞骨架的信号途径，从而提出JN参与髓鞘形成的可能的分子机制；同时分析JN在脱髓鞘疾病- - 多发性硬化症的发生、发展过程中的变化规律。此研究将进一步丰富少突胶质细胞发育成熟阶段所表达的标记分子及其所参与的髓鞘形成的分子机制方面的内容，并为脱髓鞘疾病的诊断、治疗及预后判断提供更多的线索。

JN是新发现的大鼠中枢神经系统少突胶质细胞标记分子，参与少突胶质细胞骨架的变动，并参与形成髓鞘。关于JN的研究主要集中于成年大鼠，其在大鼠生后脑发育过程中的表达特点及其在生后中枢神经系统少突胶质细胞分化成熟过程中与其他标记分子的表达关系并未得到系统研究。JN的表达调控通路更是知之甚少。基于此，我们通过通过一系列形态学、分子生物学等相关实验，力求完整描述少突胶质细胞分化发育过程中JN的表达与分布特点，探索JN的转录后调控机制等，为未来深入研究JN的功能奠定了基础。.在本研究中，我们发现，JN的表达随时间的增加而增加，其表达的时机依部位不同而异。在形态上，JN依中枢神经系统生后不同的发育阶段，呈现不同的形态特点，表明其可能在执行功能上的差异；在与少突胶质细胞其它标记分子的时空表达关系上，JN与CNPase呈良好共定位，而与星形胶质细胞的markerGFAP、神经元markerNF200不共定位，说明JN的表达具有严格的少突胶质细胞特异性，尤其是这种特异性是在中枢神经系统的生后发育过程中即开始出现，并非是发育成熟才体现；JN在生后少突胶质细胞的发育过程中，其表达是落后于MBP的，从发育过程中的更迟出现，到成年后JN与MBP完全重叠，可以认为JN是少突胶质细胞更为成熟的标记，它可能比MBP更适宜作为少突胶质细胞发育成熟的分子标记；同时不排除少突胶质细胞在分化过程中存在不同的亚群这种可能，即一部分少突胶质细胞是JN阳性的，另一部分是MBP阳性的，从最终成年中枢神经系统内二者高度重合来看，如果存在上述这种可能，那么JN就成为少突胶质细胞发育过程中分群的标志，这种标志往往和细胞的功能联系在一起，其具体内容还有待研究。在本研究中，我们继续对JN的转录调控进行深入探索，发现ATRA的刺激导致Sox10表达上调，而Sox10结合于Nkx2.2的启动子，促进Nkx2.2的表达，继而上调JN启动子的活性。在JN的转录后调控研究中，我们发现miR219-2-3p能够结合于JN3`UTR区并下调其表达，接下来我们又针对miR219-2-3p上游启动子进行了研究，发现转录因子Foxo1可促进miR219-2-3p的表达，此过程可被ATRA所抑制，由此提出了ATRA-Foxo1-miR219-2-3p-JN的信号转导通路。