c-Myc调控的miRNA在结肠癌恶性行为中的作用及其机制研究

结肠癌是最常见的消化道肿瘤之一，严重威胁着人类健康。研究表明，转录因子c-Myc在结肠癌的发生发展中发挥着重要作用，但其下游分子和调控机制尚不完全清楚。文献和我们最近的研究结果证明，一些肿瘤相关的miRNA受c-Myc的转录调控，在肿瘤恶性进程中发挥着关键的作用。为探寻c-Myc和miRNA在结肠癌中的相互关系及它们在结肠癌恶性行为中的作用机制，我们利用miRNA芯片筛选出了一组受c-Myc调控的miRNA，并对其中部分miRNA分子进行了初步探讨，发现它们可能直接参与了结肠癌的发生和恶性进展。本课题拟在此基础上，深入研究上述miRNA在结肠癌恶性行为中的作用及机理，阐明其自身表达调控的分子机制，并通过在临床病例标本中与结肠癌分型、分期及预后进行相关性分析，探索这些miRNA的临床应用价值。上述研究将可能为结肠癌的生物治疗提供新的治疗靶点，对阐明结肠癌恶性行为的分子机制也具有重要意义。

结肠癌是最常见的消化道肿瘤之一，严重威胁着人类健康。研究表明，转录因子c-Myc在结肠癌的发生发展中发挥着重要作用，但其下游分子和调控机制尚不完全清楚。文献和我们最近的研究结果证明，一些肿瘤相关的miRNA受c-Myc的转录调控，在肿瘤恶性进程中发挥着关键的作用。为探寻c-Myc和miRNA在结肠癌中的相互关系及它们在结肠癌恶性行为中的作用机制，我们利用miRNA芯片筛选出了一组受c-Myc调控的miRNA，并对其中部分miRNA分子进行了初步探讨，发现它们可能直接参与了结肠癌的发生和恶性进展。本课题在此基础上，深入研究了c-Myc对miR-145、miR-143、miR-106b-93-25、miR-200、miR-9和miR-221/222的直接调控作用，明确了这些miRNA在结肠癌、子宫内膜癌和胶质瘤中的表达以及它们对肿瘤恶性行为的作用和分子机理，探索了这些miRNA在传递c-Myc恶性行为信号过程中的功能和意义，为相关肿瘤的诊断和预测预后提供具有应用价值的新分子，为这些肿瘤的生物治疗提供新的作用靶点。本项目获得的重要研究结果包括：(1) 证实了组蛋白乙酰化酶抑制剂TSA通过调控c-Myc的表达抑制miR-106b-93-25 簇的转录从而发挥对子宫内膜癌的治疗作用；(2) 证实了Tamoxifen通过促进c-Myc的表达抑制miR-200家族成员的转录从而促进子宫内膜癌发生发展；(3) 证实了miR-221/222通过抑制TIMP2促进胶质瘤细胞的侵袭和血管生成；(4) 证实了受c-Myc和Oct4调控的miR-9 通过靶向多个肿瘤抑制基因促进胶质瘤细胞的增殖、细胞周期、侵袭迁移和血管生成；(5) 阐明了miR-145抑制结肠癌恶性表型，尤其是抑制肿瘤细胞侵袭、迁移能力的分子机制，发现了miR-145与Wnt信号通路的双向负反馈调控环路。上述研究成果将为结肠癌、子宫内膜癌和胶质瘤的生物治疗提供新的治疗靶点，对阐明肿瘤恶性行为的分子机制也具有重要意义。